| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
GM1 ( IC50 = 14 nM ); glucosylceramide (GlcCer) synthase; GL1 synthase; glucosylceramide synthase
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| 体外研究 (In Vitro) |
当细胞暴露于无毒量的 Genz-123346 和其他 GCS 抑制剂时，细胞毒性抗癌药物具有更强的杀死肿瘤细胞的能力。 P-gp（ABCB1、gP-170）和其他多药耐药性外排泵是 Genz-123346 和某些其他 GCS 抑制剂的底物。 Genz-123346 在过表达或内源表达 P-gp 的细胞系中产生化疗敏感性的主要原因是对 P-gp 功能的影响 [2]。自噬通量放大器是 Genz-123346 (Genz) [3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 Zucker 糖尿病肥胖大鼠中，Genz-123346 增加了葡萄糖耐量并降低了葡萄糖和 A1C 水平。此外，药物维持可以维持动物释放胰岛素的能力，并避免胰腺β细胞功能的丧失。 Genz-123346 治疗可纠正因饮食而肥胖的小鼠的 A1C 水平并增强葡萄糖耐量。该药物在小鼠和大鼠中的血浆半衰期为 30-60 分钟，口服生物利用度分别为 10% 和 30% [1]。 Genz-123346 治疗可导致肾脏 GlcCer 和 GM3 水平呈剂量依赖性下降，从而显着抑制囊性疾病。 Genz-123346 已被证明可直接影响 Akt-mTOR 信号通路，从而导致 Akt 和核糖体蛋白 S6 磷酸化降低 [4]。喂养两周后，给予 Genz-123346（普通饲料中终浓度 0.11%）的一组 WT 小鼠的肾脏 Gb3 比单独喂养饲料的一组 WT 小鼠低约 50% [5]。
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| 酶活实验 |
葡萄糖神经酰胺合成酶(GCS)是参与鞘糖脂生物合成和调节神经酰胺代谢的关键酶。探索GCS活性变化的研究表明，糖酵素可能在肿瘤细胞对各种癌症药物的化学敏感化中起作用。GCS抑制剂(例如PDMP和选定的类似物)的化学增敏作用已经在多种肿瘤细胞中被观察到，这使得人们提出GCS抑制剂的增敏活性主要是通过增加细胞内神经酰胺导致诱导细胞凋亡。本研究检测了新型GCS抑制剂Genz-123346在细胞培养中的化学增敏活性。细胞暴露于Genz-123346和其他无毒浓度的GCS抑制剂可以增强细胞毒性抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用。这种活性与降低细胞内鞘糖脂水平无关。Genz-123346和其他几种GCS抑制剂是P-gp (ABCB1, gP-170)等多药耐药外排泵的底物。在选择过表达P-gp或内源性表达P-gp的细胞系中，Genz-123346的化学致敏作用主要是由于对P-gp功能的影响。使用siRNA或shRNA进行的RNA干扰研究证实，降低肿瘤细胞中GCS的表达并不影响其对常用细胞毒性药物的反应性。[2]
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| 细胞实验 |
抑制糖基神经酰胺合成酶刺激神经元自噬通量[3]
在这项研究中，研究人员发现了两种先前描述的葡萄糖神经酰胺(GlcCer)合成酶抑制剂dl -threo-1- phenyl -2- palmitylamino -3-morpholino-1-propanol和Genz-123346(Genz)，作为自噬通量的增强剂。我们还证明了GlcCer合成酶抑制剂通过抑制akt -哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)信号传导来发挥自噬作用。更重要的是，siRNA敲低GlcCer合成酶具有与药物抑制相似的作用，证实了靶向作用。此外，我们发现抑制GlcCer合成酶增加了溶酶体/晚期内体结构的数量和大小。尽管抑制GlcCer合成酶会降低神经元中突变α-突触核蛋白的水平，但根据我们的数据，这是通过不依赖自噬的机制实现的。我们的研究结果表明鞘糖脂生物合成与原代神经元自噬之间存在直接联系，这可能为帕金森病的治疗提供了一种具有潜在治疗价值的新途径。抑制GlcCer合成酶通过抑制AKT-mTOR信号传导增强自噬，增加溶酶体/内体晚期结构的数量和大小。此外，抑制GlcCer合成酶可降低神经元中突变α-突触核蛋白的水平，这可能是帕金森病的潜在治疗靶点。
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| 动物实验 |
大鼠：Genz-123346 可溶于水。Zucker 糖尿病肥胖大鼠连续六周接受 Genz-123346（75 mg/kg）治疗后，禁食一整夜。第二天早晨，对禁食的大鼠进行麻醉，并经肝门静脉注射五次人胰岛素。注射两分钟后，取出肝脏和股四头肌，立即置于液氮中冷冻。免疫沉淀的胰岛素受体通过免疫印迹法进行检测[1]。小鼠：C57BL/6 小鼠连续八周喂食高脂（占总热量的 45%）饮食。将体重增加、胰岛素和葡萄糖水平相似的肥胖小鼠分为治疗组和对照组。之后，每天给小鼠喂水或 Genz-123346，持续十周[1]。
药理学抑制 Gb3 合成在甘油诱导的 AKI 模型中的有益作用：葡糖基神经酰胺合成酶抑制剂Genz-123346已被证明能有效降低肾脏糖脂 (GSL) 水平，并能保护啮齿动物免受链毒素 (STx) 诱导的肾损伤。我们使用该抑制剂来降低小鼠肾脏中的 Gb3 水平。一组野生型 (WT) 小鼠接受了Genz-123346（在普通饲料中最终浓度为 0.11%）；喂食 2 周后，与仅喂食普通饲料的 WT 小鼠相比，肾脏 Gb3 水平降低了约 50%（图 9a）。在给予 Genz-123346 3 周后，我们评估了肾脏白蛋白排泄情况。与未处理的野生型小鼠相比，经 Genz-123346 处理的野生型小鼠 24 小时尿白蛋白排泄量显著增加（图 9b）。此外，在甘油给药 24 小时后，经 Genz-123346 处理的野生型小鼠肾脏形态保持完好，大多数近端小管 (PT) 的 BB 结构完整，且血清肌酐和血清尿素水平显著低于注射甘油的对照小鼠（图 9c-f）。因此，在野生型小鼠中药理学抑制 Gb3 证实了 Gb3 在尿白蛋白排泄中的作用，并证实了遗传性 Gb3 缺陷的保护作用，这与在 Gb3S−/− 和 Ugcgf/f Pax8Cre 小鼠中观察到的肌红蛋白诱导的急性肾损伤 (AKI) 的保护作用一致。[5] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
我们的研究结果表明，Gb3参与了近端肾小管上皮细胞（PTEC）对蛋白质和外源性物质的重吸收；Gb3的缺失（可通过GENZ-123346药物治疗部分实现）可预防肌红蛋白诱导的急性肾损伤（AKI），并能降低庆大霉素诱导的AKI的发生率。因此，Gb3在近端肾小管上皮细胞中发挥着双重功能，一方面促进滤入原尿的白蛋白和低分子量（LMW）蛋白的重吸收，另一方面也参与内源性蛋白（如肌红蛋白）和外源性物质（如庆大霉素）的肾小管毒性作用。[5]
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| 分子式 |
C52H82N4O14
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|---|---|
| 分子量 |
987.22589635849
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| 精确质量 |
986.582
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| CAS号 |
943344-58-9
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| 相关CAS号 |
Genz-123346 free base;491833-30-8
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| PubChem CID |
92044364
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
257Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
8
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| 氢键受体(HBA)数目 |
16
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| 可旋转键数目(RBC) |
27
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| 重原子数目 |
70
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| 分子复杂度/Complexity |
631
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| 定义原子立体中心数目 |
6
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| SMILES |
CCCCCCCCC(N[C@H](CN1CCCC1)[C@@H](C2=CC=C(OCCO3)C3=C2)O)=O.CCCCCCCCC(N[C@H](CN4CCCC4)[C@@H](C5=CC=C(OCCO6)C6=C5)O)=O.O=C(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O
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| InChi Key |
ZRGZTIAIHNUMCZ-DQKXIDSGSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/2C24H38N2O4.C4H6O6/c2*1-2-3-4-5-6-7-10-23(27)25-20(18-26-13-8-9-14-26)24(28)19-11-12-21-22(17-19)30-16-15-29-21;5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h2*11-12,17,20,24,28H,2-10,13-16,18H2,1H3,(H,25,27);1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t2*20-,24-;1-,2-/m111/s1
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| 化学名 |
N-[(1R,2R)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]nonanamide;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid
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| 别名 |
Genz-123346; 943344-58-9; GQH5N7U72P; UNII-GQH5N7U72P; Genz123346; N-((1R,2R)-1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)nonanamide;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid; Nonanamide, N-((1R,2R)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxy-1-(1-pyrrolidinylmethyl)ethyl)-, (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate (2:1); GENZ-123346 HEMITARTRATE;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0129 mL | 5.0647 mL | 10.1294 mL | |
| 5 mM | 0.2026 mL | 1.0129 mL | 2.0259 mL | |
| 10 mM | 0.1013 mL | 0.5065 mL | 1.0129 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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