Glasdegib (PF-04449913) 中文名称: 辉瑞格拉吉布；格拉德吉

别名: PF 04449913; PF-4449913; PF-04449913; PF4449913; PF04449913; PF 4449913; daurismo N-[(2R,4R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N'-(4-氰基苯基)脲

目录号: V1339 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Glasdegib（以前称为 PF-04449913；PF4449913；PF04449913；PF-4449913；Daurismo）是一种新型、有效、口服生物可利用的 Hedgehog (Hh) 信号通路中 Smoothened (Smo) 的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

Glasdegib (PF-04449913) CAS号: 1095173-27-5
产品类别: Hedgehog(Smoothened) ROCK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
2mg
5mg
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Other Forms of Glasdegib (PF-04449913):

Glasdegib Maleate (PF04449913)

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Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

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Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
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溶解度数据
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产品描述

Glasdegib（以前称为 PF-04449913；PF4449913；PF04449913；PF-4449913；Daurismo）是一种新型、有效、口服生物可利用的 Hedgehog (Hh) 信号通路中 Smoothened (Smo) 的小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤作用活动。它是 2018 年批准用于治疗新诊断的急性髓系白血病的药物。 Glasdegib 抑制 Smoothened (Smo)，IC50 为 5 nM。 Hh信号通路在细胞生长、分化和修复中发挥着重要作用。在各种类型的癌症中都观察到了 Hh 通路信号的组成型激活。在 Ptch1+/-p53+/- 同种异体移植模型中，Glasdegib 在降低小鼠 Shh 靶基因表达的剂量下显着减少髓母细胞瘤的生长。在基质共培养实验中，FACS 分析表明，与正常祖细胞相比，PF-04449913 的 BC LSC 显着减少。

生物活性&实验参考方法

靶点

Smo ( IC50 = 4 nM )

体外研究 (In Vitro)

体外活性：在体外微粒体测定中，PF-04449913 在大鼠中具有高清除率，在狗和人类中具有低清除率，且不抑制任何主要细胞色素 P450 亚型。激酶测定：Glasdegib（以前称为 PF-04449913）是一种新型强效、口服生物可利用的 Hedgehog (Hh) 信号通路中 Smoothened (Smo) 小分子抑制剂，IC50 为 5 nM。 Hh信号通路在细胞生长、分化和修复中发挥着重要作用。在各种类型的癌症中都观察到了 Hh 通路信号的组成型激活。在 Ptch1+/-p53+/- 同种异体移植模型中，Glasdegib 在降低小鼠 Shh 靶基因表达的剂量下显着减少髓母细胞瘤的生长。在基质共培养实验中，FACS 分析表明，与正常祖细胞相比，PF-04449913 的 BC LSC 显着减少。细胞检测：在 Hedgehog (Hh) 信号通路中，Hh 配体与其受体 Patched 的结合导致 smoothened 的激活，并随后激活三个转录因子 Gli1、Gli2 和 Gli3。然后它导致细胞增殖。作为 smoothened 的拮抗剂，PF-04449913 被开发用于治疗癌症。

体内研究 (In Vivo)

在大鼠和狗中，PF-04449913 显示出高清除率和良好的口服生物利用度

酶活实验

Glasdegib 是一种新型强效小分子抑制剂，IC50 为 5 nM，是 Hedgehog (Hh) 信号通路中 Smoothened (Smo) 的口服生物利用抑制剂。它以前被称为 PF-04449913。在细胞中，Hh 信号通路对于生长、分化和修复至关重要。在许多不同类型的癌症中，Hh 通路信号传导的组成型激活已被报道。在 Ptch1+/-p53+/- 的同种异体移植模型中，Glasdegib 显着抑制髓母细胞瘤的生长，其剂量也可减少小鼠 Shh 靶基因的表达。与正常祖细胞相比，FACS 分析显示，在基质共培养实验中，PF-04449913 使 BC LSC 显着减少。

细胞实验

BMS-354825 (50 nM)、Glasdegib (PF-04449913) (1 μM) 或这些治疗的组合用于治疗 BC CML 中的 CD34⁺细胞或正常细胞。将 M2-10B4 (M2) 和 SL/SL (SL) 小鼠骨髓基质细胞系以 1:1 混合物以终浓度 100,000 个细胞/mL 铺板一天，然后与 10,000–20,000 个 CD34 共培养⁺BC CML 或正常祖细胞。第 14 天时，培养一周后，对祖细胞进行评分并进行 FACS 分类以进行造血祖细胞测定。使用以下方法评估正常人造血干细胞和祖细胞的存活率：将经过辐射的（20 格雷）OP9（M2 克隆）基质细胞与 50,000 个人 CD34⁺ 脐带血细胞、载体、或 Glasdegib (PF-04449913) 在 AlphaMEM 中，含有 20% Hyclone FBS、1% 笔链球菌谷氨酰胺，并补充有 50 ng/mL SCF、10 ng/mL 血小板生成素和 10 ng/mL Flt3。使用每周 FACS 分析记录结果[1]。

动物实验

Mice: Equal amounts of BC LSC or normal progenitors are intrahepatically transplanted into RAG2^-/-c^-/- mice. After the identification of human CD45⁺cell peripheral blood engraftment, mice are given oral gavage every day for 14 days with either Glasdegib (100 mg/kg), BMS-354825 (50 mg/kg), or a combination of these drugs. The amount of human engraftment in hematopoietic niches is then measured using FACS. Eight weeks after sublethally irradiating seven to ten week old NOD Cg-PrkdcSCID IL2R1Wjl/SzJ mice, 100,000 CD34⁺human cord blood cells are transplanted retro-orbitally, and the mice are treated with vehicle or Glasdegib (100 mg/kg) for 14 days, followed by FACS engraftment analysis, in order to evaluate the effects on normal HSC function.

参考文献

[1]. J Transl Med . 2015 Mar 21:13:98.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C21H22N6O

分子量

374.44

精确质量

374.19

元素分析

C, 67.36; H, 5.92; N, 22.44; O, 4.27

CAS号

1095173-27-5

相关CAS号

1095173-27-5; 2030410-25-2; 1095173-64-0 (HCl); 1352568-48-9 (2HCl)

外观&性状

White solid powder

SMILES

CN1CC[C@H](C[C@@H]1C2=NC3=CC=CC=C3N2)NC(=O)NC4=CC=C(C=C4)C#N

InChi Key

SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N

InChi Code

InChI=1S/C21H22N6O/c1-27-11-10-16(24-21(28)23-15-8-6-14(13-22)7-9-15)12-19(27)20-25-17-4-2-3-5-18(17)26-20/h2-9,16,19H,10-12H2,1H3,(H,25,26)(H2,23,24,28)/t16-,19-/m1/s1

化学名

1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea

别名

PF 04449913; PF-4449913; PF-04449913; PF4449913; PF04449913; PF 4449913; daurismo

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外)

DMSO: 47~74 mg/mL (125.5~197.6 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: <1 mg/mL

溶解度 (体内)

Solubility in Formulation 1: ≥ 2.08 mg/mL (5.55 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 20.8 mg/mL clear DMSO stock solution to 400 μL PEG300 and mix evenly; then add 50 μL Tween-80 to the above solution and mix evenly; then add 450 μL normal saline to adjust the volume to 1 mL.
Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution.

Solubility in Formulation 2: ≥ 2.08 mg/mL (5.55 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 20.8 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of 20% SBE-β-CD physiological saline solution and mix evenly.
Preparation of 20% SBE-β-CD in Saline (4°C，1 week): Dissolve 2 g SBE-β-CD in 10 mL saline to obtain a clear solution.

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Solubility in Formulation 3: ≥ 2.08 mg/mL (5.55 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 20.8 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of corn oil and mix evenly.

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.6707 mL	13.3533 mL	26.7065 mL
	5 mM	0.5341 mL	2.6707 mL	5.3413 mL
	10 mM	0.2671 mL	1.3353 mL	2.6707 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT03466450	Active Recruiting	Drug: PF-04449913 Drug: Temozolomide Oral Capsule	Glioblastoma	Grupo Español de Investigación en Neurooncología	March 15, 2018	Phase 1 Phase 2
NCT03415867	Completed	Drug: Glasdegib	Sclerodermoid Chronic Graft- Versus-Host Disease (Disorder)	Grupo Espanol de trasplantes hematopoyeticos y terapia celular	January 9, 2018	Phase 1 Phase 2
NCT04231851	Recruiting	Drug: Glasdegib Drug: CPX-351	Acute Myelogenous Leukemia (AML) Due to Therapy	University of California, Irvine	February 19, 2020	Phase 2
NCT04168502	Recruiting	Drug: Glasdegib	Acute Myeloid Leukemia	Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto	September 24, 2020	Phase 3
NCT02430545	Recruiting	Drug: Glasdegib Drug: Rifampin	Healthy Volunteers	Pfizer	May 2015	Phase 1/td>

生物数据图片

Selective shh inhibition reduces lsc burden in stromal co-cultures.J Transl Med.2015 Mar 21;13:98.
Shh inhibition induces cycling of dormant leukemic progenitors.J Transl Med.2015 Mar 21;13:98.
PF-04449913 induced cell cycle activation enhances TKI sensitivity.J Transl Med.2015 Mar 21;13:98.
GLI2 induces cell cycle arrest in leukemic progenitors.J Transl Med.2015 Mar 21;13:98.
SHH pathway deregulation in chronic myeloid leukemia progression.J Transl Med.2015 Mar 21;13:98.