Glucagon receptor (GCGR) and Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Glucagon acts on hepatocytes via GCGR to stimulate hepatic glucose production and on pancreatic β-cells via both GCGR and GLP-1R (with GLP-1R being the predominant mediator) to stimulate glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in a glucose-dependent manner. [1, 4]
Glucagon also stimulates hepatic kisspeptin1 production via GCGR and cAMP-PKA-CREB signaling. [1]
Glucagon 4HCl targets the glucagon receptor (GCGR), a G protein-coupled receptor (GPCR) predominantly expressed in the liver and kidneys. As the endogenous ligand, glucagon binds to GCGR, activating adenylate cyclase and increasing intracellular cAMP levels. This signaling cascade promotes glycogenolysis, gluconeogenesis, and ketogenesis, ultimately raising blood glucose levels.

在原代小鼠肝细胞中，胰高血糖素（200 pg/mL）可在 2 小时内刺激 Kiss1 和 Pck1 的表达。胰岛素（2000 pg/mL）则拮抗胰高血糖素刺激的 Kiss1 和 Pck1 表达。[1] 在转染了 Kiss1 启动子荧光素酶报告基因的小鼠 H2.35 肝癌细胞中，胰高血糖素刺激了转录活性。Kiss1 启动子中 CRE 半位点的突变降低了胰高血糖素的反应性。[1] 在分离的小鼠胰岛中，胰高血糖素在高葡萄糖浓度（10 或 20 mM）下以剂量依赖的方式刺激胰岛素分泌，但在低葡萄糖浓度下则无此作用。胰岛素促泌作用主要通过 GLP-1R 介导，这已通过来自 β 细胞特异性 GLP-1R 敲除小鼠的胰岛得到证实。 [4]在灌注的小鼠胰岛中，无论葡萄糖浓度高低（2.7 mM 和 10 mM），丙氨酸 (10 mM) 刺激胰高血糖素分泌的能力均强于谷氨酰胺 (10 mM)。[4]胰高血糖素通过与 Gcgr 受体结合并启动 cAMP-PKA 信号通路，刺激肝糖生成 (HGP) 并诱导高血压 [1]。胰岛素高血压激素 (100 nM) 可抑制人原代细胞中 CYP7A1 mRNA 的表达。胰高血糖素可增强血糖 Kisspeptin1 的合成和糖异生 [1-3]。胰岛素 (100 nM) 可增加 HNF4α 的磷酸化水平。细胞系。在100 nM浓度下，人原代肝细胞（H1211、HH1215）中磷酸化HNF4α的水平在孵育期间显著升高。
体外实验表明，胰高血糖素可刺激表达胰高血糖素受体的细胞产生cAMP。其效力通过测量不同浓度处理后cAMP水平的增加来确定。胰高血糖素是研究GPCR信号传导和葡萄糖代谢的标准激动剂。

在小鼠中，腹腔注射16 μg/kg胰高血糖素可在30分钟内增加肝脏kisspeptin1的产生。隔夜禁食（可增加内源性胰高血糖素）也增加了肝脏kisspeptin1的产生，而重新喂食则降低了其水平。[1]
在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠和Leprᵈᵇ/ᵈᵇ糖尿病小鼠（均表现出高胰高血糖素血症）中，给予胰高血糖素受体拮抗剂（GAI）可降低肝脏kisspeptin1的表达并改善葡萄糖耐量。[1]
在喂食的小鼠中，高剂量胰高血糖素（1 mg/kg，腹腔注射）可降低血糖并使胰岛素分泌增加约3倍。在禁食的小鼠中，相同剂量的胰高血糖素可升高血糖，但不会显著增加胰岛素分泌。在禁食小鼠中，同时给予葡萄糖（0.5 g/kg）和胰高血糖素可使血糖净降低，胰岛素分泌增加约6倍。[4]
在用甲苯磺丁脲（100 mg/kg）治疗以降低血糖并激活β细胞的小鼠中，胰高血糖素（1 mg/kg）可降低血糖并使胰岛素分泌增加约3倍。[4]
在β细胞特异性GCGR和GLP-1R双敲除（Gcgr:Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻）小鼠中，胰高血糖素可升高血糖，但仅使胰岛素分泌略微增加（约2倍）。胰高血糖素可降低 Gcgrᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠的血糖，但可升高 Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠的血糖，表明 GLP-1R 是胰高血糖素降低血糖作用所必需的。[4]
在喂食的野生型 (WT) 小鼠中，腹腔注射丙氨酸 (0.325 g/kg) 可降低血糖并增加胰高血糖素分泌，而血浆胰岛素水平未见明显升高。在喂食的 Gcgr:Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠中，丙氨酸可升高血糖。在 WT 小鼠中，丙氨酸与葡萄糖 (1.5 g/kg) 联合给药可增加胰岛素分泌，其效果优于单独使用葡萄糖，但在 Gcgr:Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠中则无此作用。 [4]

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低剂量胰高血糖素（20 μg/kg）并不能挽救生态喂养的大象；相反，它会导致高血压。
在体内，胰高血糖素是维持禁食期间血糖水平的关键激素。它在临床上被用作严重低血糖症的急救药物。它也被用作胃肠放射学诊断辅助手段，以放松胃和十二指肠。

体外胰高血糖素受体结合实验采用表达人胰高血糖素受体（GCGR）的细胞膜进行。在竞争性结合实验中，使用放射性标记的胰高血糖素（例如，¹²⁵I-胰高血糖素）作为示踪剂。通过测量未标记的胰高血糖素置换示踪剂的能力来确定结合亲和力（Ki）。

原代小鼠肝细胞培养：分离小鼠肝细胞，并用载体（PBS）、胰高血糖素（200 pg/mL）、胰岛素（2000 pg/mL）或胰高血糖素+胰岛素处理。采用qRT-PCR检测Kiss1和Pck1 mRNA的表达。采用免疫印迹法检测Kisspeptin1蛋白的表达。[1]
胰岛灌注：将分离的小鼠胰岛（100个胰岛/室）置于含有2.7 mM葡萄糖KRPH缓冲液和Bio-Gel P-4培养基的灌注室中。胰岛在2.7 mM葡萄糖中平衡48分钟，然后用指定浓度的丙氨酸或谷氨酰胺（2.7 mM葡萄糖和10 mM葡萄糖）进行灌注。收集流出液，用ELISA法检测胰岛素和胰高血糖素的含量。 [4]
胰岛静态培养：将分离的小鼠胰岛（每组20个手工挑选的等大小胰岛）在含有5 mM葡萄糖的RPMI 1640培养基中培养过夜。然后将胰岛转移至含有10或20 mM葡萄糖的培养基中，并分别加入或不加入kisspeptin-10（0-100 nM和1 μM）、exendin-4（10 nM）或载体（PBS），培养30分钟。取上清液进行胰岛素测定。 [1]

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蛋白质印迹分析[3]
细胞类型：人原代肝细胞（H1211、HH1215）
测试浓度：100 nM
孵育时间：
实验结果：磷酸化HNF4α的量显著增加。
体外细胞实验采用表达GCGR的细胞系。用不同浓度的胰高血糖素4HCl处理细胞。通过竞争性ELISA或均相时间分辨荧光（HTRF）测定细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的积累来评估受体激活。EC50值由剂量反应曲线计算得出。

动物/疾病模型： C57BL/6J 小鼠（12 至 24 周龄）[4]
剂量： 20 μg/kg 和 1 mg/kg
给药途径： 腹腔注射；胰岛素 [4]。45 分钟
实验结果： 低剂量 (20 μg/kg) 可升高血糖，但不刺激胰岛素分泌。高剂量 (1 mg/kg) 可降低血糖并刺激胰岛素分泌。
胰高血糖素的体内动物研究通常涉及给动物模型给药，以研究其对血糖、胰岛素分泌和其他代谢参数的影响。它通常与葡萄糖耐量试验联合使用。胰高血糖素也用于诱导急性高血糖以进行实验。

吸收、分布和排泄
静脉注射1 mg胰高血糖素后，血浆峰浓度（Cmax）为7.9 ng/mL，达峰时间（Tmax）为20分钟。肌内注射1 mg胰高血糖素后，血浆峰浓度（Cmax）为6.9 ng/mL，达峰时间（Tmax）为13分钟。鼻内给予3 mg胰高血糖素粉末后，血浆峰浓度（Cmax）为6130 pg/mL，达峰时间（Tmax）为15分钟。文献中尚未完全阐明胰高血糖素的消除途径，但动物模型显示肾脏和肝脏在其清除过程中发挥重要作用。肝脏和肾脏分别负责清除约30%的胰高血糖素。胰高血糖素的分布容积为0.25 L/kg。表观分布容积为 885 升。静脉注射 1 毫克胰高血糖素的清除率为 13.5 毫升/分钟/公斤。
由于胰高血糖素是一种多肽，它会在胃肠道内被破坏，因此必须通过肠外途径给药。

代谢/代谢物
胰高血糖素是一种蛋白质，因此会在肝脏、肾脏和血浆中代谢成较小的多肽和氨基酸。

生物半衰期
肌注胰高血糖素的半衰期为 26 分钟。鼻用胰高血糖素粉剂的半衰期约为 35 分钟。皮下自动注射器或预充式注射器给药的胰高血糖素的半衰期为 32 分钟。

胰高血糖素的血浆半衰期约为3-10分钟。

盐酸胰高血糖素的分子量为3482.7 g/mol，分子式为C153H225N43O49S。它是一种白色至类白色粉末。它难溶于水和大多数有机溶剂，但可溶于稀无机酸和碱金属氢氧化物。通常储存在2-8°C，避光防潮。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用胰高血糖素的临床信息。由于胰高血糖素是一种分子量为 3483 Da 的大分子蛋白质，其在母乳中的浓度可能非常低，并且不太可能被吸收，因为它很可能在婴儿的胃肠道中被破坏。胰高血糖素也可以安全地通过注射直接给婴儿服用。无需特殊注意事项。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
文献中未描述胰高血糖素与血清中蛋白质的结合情况。

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药物相互作用
同时使用肾上腺素可增强并延长胰高血糖素的高血糖作用。
胰高血糖素与抗胆碱能药物合用时，其作用与单独使用任一药物相比并无显著增强；然而，加用抗胆碱能药物可能导致不良反应。
同时使用香豆素或茚二酮衍生物类抗凝剂和胰高血糖素可能增强抗凝作用；据报道，异常高剂量（例如，每日25毫克或以上，持续2天或更长时间）可增强抗凝活性。
胰高血糖素在治疗剂量下通常耐受性良好。常见副作用包括恶心和呕吐，尤其是在高剂量时。过敏反应罕见但有可能发生。作为一种肽类激素，胰高血糖素会被降解为氨基酸，不会在体内蓄积。

[1]. Glucagon regulates hepatic kisspeptin to impair insulin secretion. Cell Metab. 2014 Apr 1;19(4):667-81.

[2]. Hepatocyte nuclear factor-4 is a novel downstream target of insulin via FKHR as a signal-regulated transcriptional inhibitor. J Biol Chem. 2003 Apr 11;278(15):13056-60.

[3]. Glucagon and cAMP inhibit cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) gene expression in humanhepatocytes: discordant regulation of bile acid synthesis and gluconeogenesis. Hepatology. 2006 Jan;43(1):117-25.

[4]. Glucagon lowers glycemia when β-cells are active. JCI Insight. 2019 Jul 23;5. pii: 129954.

胰高血糖素是一种由胰腺α细胞分泌的29个氨基酸组成的肽类激素。它是葡萄糖稳态的关键调节因子，传统上以其反调节作用而闻名，即通过刺激肝脏葡萄糖生成来升高血糖。[1, 4] 胰高血糖素在进食状态下也发挥促胰岛素分泌的作用，主要通过β细胞上的GLP-1受体以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌。这种作用与胰岛素的作用相辅相成，从而在餐后维持血糖正常。[4] 胰高血糖素通过cAMP-PKA-CREB信号通路刺激肝脏kisspeptin-1的产生。Kisspeptin-1反过来作用于β细胞，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），从而建立起肝脏到胰岛的内分泌回路。在2型糖尿病中，高胰高血糖素血症会导致肝脏kisspeptin-1水平升高，进而导致胰岛素分泌受损。 [1]

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胰高血糖素是一种由29个氨基酸组成的肽类激素，其氨基酸残基顺序如下：His、Ser、Gln、Gly、Thr、Phe、Thr、Ser、Asp、Tyr、Ser、Lys、Tyr、Leu、Asp、Ser、Arg、Arg、Ala、Gln、Asp、Phe、Val、Gln、Trp、Leu、Met、Asn和Thr。胰高血糖素可作为放射学检查的辅助诊断剂，暂时抑制胃肠蠕动，并用于治疗严重低血糖症。胰高血糖素通过激活肝脏胰高血糖素受体，刺激糖原分解和葡萄糖释放，从而升高血糖水平。胰高血糖素于1960年11月14日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
重组胰高血糖素是内源性多肽激素胰高血糖素的重组形式，由29个氨基酸组成。它负责释放储存的葡萄糖，从而升高血糖水平。临床应用：影像学检查和低血糖的辅助诊断。
胰高血糖素是一种由29个氨基酸组成的胰腺肽，来源于胰高血糖素原，也是肠道胰高血糖素样肽的前体。胰高血糖素由胰腺α细胞分泌，在调节血糖浓度、酮体代谢以及许多其他生化和生理过程中发挥着重要作用。 （摘自 Gilman 等，《古德曼和吉尔曼药理学基础》，第 9 版，第 1511 页）
另见：盐酸胰高血糖素（盐形式）……查看更多……

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药物适应症
胰高血糖素适用于放射学检查的辅助诊断，可暂时抑制胃肠蠕动，并用于治疗严重低血糖症。
FDA 标签
Ogluo 适用于治疗 2 岁及以上患有糖尿病的成人、青少年和儿童的严重低血糖症。
Baqsimi 适用于治疗 4 岁及以上患有糖尿病的成人、青少年和儿童的严重低血糖症。
低血糖的治疗
作用机制

胰高血糖素与胰高血糖素受体结合，激活……G_sα 和 G_q 的激活会激活腺苷酸环化酶，从而增加细胞内环磷酸腺苷 (cAMP) 的水平并激活蛋白激酶 A。G_q 的激活会激活磷脂酶 C，增加肌醇 1,4,5-三磷酸的生成并释放细胞内钙离子。蛋白激酶 A 磷酸化糖原磷酸化酶激酶，后者进而磷酸化糖原磷酸化酶，导致糖原分解。胰高血糖素还能松弛胃、十二指肠、小肠和结肠的平滑肌。
胰高血糖素通过动员肝糖原来升高血糖水平，因此只有在肝糖原充足的情况下才有效。肝糖原储备耗竭的患者（例如，饥饿、肾上腺功能不全、酒精性低血糖）对胰高血糖素无反应。
除了升高血糖的作用外，胰高血糖素还具有肝外作用。尽管其确切的作用机制尚未完全阐明，但胰高血糖素可使胃、十二指肠、小肠和结肠的平滑肌松弛。该药物还被证实可抑制胃液和胰液的分泌。
它促进肝糖原分解和糖异生。它刺激腺苷酸环化酶产生更多环磷酸腺苷（cAMP），cAMP参与一系列酶促反应。最终，这导致血浆葡萄糖水平升高、平滑肌松弛和心肌收缩力增强。储存在肝脏中的糖原对于胰高血糖素发挥其降血糖作用至关重要。
治疗用途

胃肠道药物；蛋白质合成抑制剂
胰高血糖素用于治疗由异物（包括食物团块）引起的下食管梗阻。/美国产品标签中未包含/
对于常规治疗无效的患者，胰高血糖素可用于治疗钙通道阻滞剂引起的心肌抑制。/美国产品标签中未包含/
大剂量静脉注射胰高血糖素用于治疗β-肾上腺素能阻滞剂过量引起的心脏毒性，特别是心动过缓和低血压。胰高血糖素可与异丙肾上腺素或多巴酚丁胺联合使用。由于胰高血糖素会降低血清钾水平，接受治疗的患者可能需要补充钾。/美国产品标签中未包含/
有关胰高血糖素治疗用途（共19种）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
……仅可通过肠外途径给药有效。其高血糖作用持续时间相对较短。……/患者在出现反应后应尽快补充碳水化合物/。补充糖分对青少年尤为重要……
由于胰高血糖素是一种蛋白质，应考虑过敏反应的可能性。副作用/不良反应：仅当症状持续或令人困扰时才需要就医：恶心或呕吐——发生率通常取决于剂量和（静脉注射时）注射速度；减慢静脉注射速度可以减少这些反应。胰高血糖素不应用于治疗早产儿或宫内生长受限婴儿的出生窒息或低血糖。胰高血糖素曾被用作胰岛素瘤和嗜铬细胞瘤诊断的辅助手段；然而，出于安全考虑，美国药典（USP）咨询委员会通常不建议将其用于此用途。药效学：胰高血糖素适用于放射学检查中的辅助诊断，可暂时抑制胃肠蠕动并引起严重低血糖。胰高血糖素通过激活肝脏胰高血糖素受体，刺激糖原分解和葡萄糖释放，从而升高血糖水平。胰高血糖素的作用持续时间较短。胰高血糖素可能导致糖尿病患者出现高血糖。
胰高血糖素是一种天然存在的肽类激素，是葡萄糖稳态的关键调节因子。临床上，它被用作严重低血糖的紧急治疗药物，以及胃肠道影像学检查的诊断工具。它是一种成熟的治疗药物。

C153H229CL4N43O49S

3628.627

3480.615

16941-32-5

Glucagon HCl; 28270-04-4; Glucagon (Human) (Glukagon; Hyperglycemic-glycogenolytic factor); 9007-92-5; Glucagon 4HCl; 16941-32-5; Glucagon (1-29), bovine, human, porcine; 16941-32-5

16132283

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr

HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

1.682

-6.01

1564.04

55

55

115

246

8160

31

Glucagon HCl Glucagon hydrochloride, Porcine glucagon hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~6.67 mg/mL (~1.92 mM)
DMSO : ~2 mg/mL (~0.57 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.2 mg/mL (0.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 2.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 0.2 mg/mL (0.06 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 2.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。