Glucagon receptor (GCGR) and Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R). Glucagon acts on hepatocytes via GCGR to stimulate hepatic glucose production and on pancreatic β-cells via both GCGR and GLP-1R (with GLP-1R being the predominant mediator) to stimulate glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in a glucose-dependent manner. [1, 4]
Glucagon also stimulates hepatic kisspeptin1 production via GCGR and cAMP-PKA-CREB signaling. [1]

胰高血糖素与其受体 Gcgr 结合后，激活 cAMP-PKA 信号传导，刺激肝葡萄糖生成 (HGP) 并引起高血糖[1]。胰高血糖素刺激肝脏 Kisspeptin1 的产生和糖异生[1]。胰高血糖素 (100 nM) 抑制人原代肝细胞中 CYP7A1 mRNA 的表达[3]。胰高血糖素 (100 nM) 增加 HNF4α 的磷酸化[3]。 Western Blot 分析[3] 细胞系：人原代肝细胞（H1211、HH1215） 浓度：100 nM 孵育时间： 结果：导致磷酸化 HNF4α 的量显着增加。

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在原代小鼠肝细胞中，胰高血糖素 (200 pg/mL) 在 2 小时内刺激了 Kiss1 和 Pck1 的表达。胰岛素 (2000 pg/mL) 可拮抗胰高血糖素刺激的 Kiss1 和 Pck1 表达。 [1]
在用 Kiss1 启动子荧光素酶报告基因转染的小鼠 H2.35 肝癌细胞中，胰高血糖素刺激了转录活性。Kiss1 启动子中 CRE 半位点的突变降低了胰高血糖素的反应性。 [1]
在分离的小鼠胰岛中，胰高血糖素在高葡萄糖浓度 (10 或 20 mM) 下以剂量依赖性方式刺激胰岛素分泌，但在低葡萄糖浓度下则不然。促胰岛素作用主要通过 GLP-1R 介导，这已通过 β 细胞特异性 GLP-1R 敲除小鼠的胰岛得到证实。 [4]
在灌流的小鼠胰岛中，丙氨酸 (10 mM) 在低糖 (2.7 mM) 和高糖 (10 mM) 条件下刺激胰高血糖素分泌的效力均强于谷氨酰胺 (10 mM)。 [4]

低剂量（20 μg/kg）胰高血糖素会增加环境喂养小鼠的血糖，但不会刺激胰岛素分泌。与 PBS 对照相比，高剂量 (1 mg/kg) 胰高血糖素可降低血糖，并刺激环境喂养小鼠的胰岛素分泌[4]。动物模型：C57BL/6J 小鼠（12 至 24 周龄）[4] 剂量：20 μg/kg 和 1 mg/kg 给药方法：通过 ip 注射给药； 45 分钟 结果：低剂量（20 μg/kg）会增加血糖，但不会刺激胰岛素分泌。高剂量（1毫克/公斤）可降低血糖并刺激胰岛素分泌。

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在小鼠中，腹腔注射 胰高血糖素 (16 μg/kg) 在 30 分钟内增加了肝脏 Kisspeptin1 的产生。过夜禁食（增加内源性胰高血糖素）也增加了肝脏 Kisspeptin1，而重新喂食则降低了它。 [1]
在高脂饮食喂养和 Leprᵈᵇ/ᵈᵇ 糖尿病小鼠（高胰高血糖素血症）中，给予胰高血糖素受体拮抗剂可降低肝脏 Kisspeptin1 表达并改善葡萄糖耐量。 [1]
在自由进食的小鼠中，高剂量胰高血糖素 (1 mg/kg 腹腔注射) 降低了血糖并使胰岛素分泌增加了约 3 倍。在禁食小鼠中，相同剂量的胰高血糖素升高了血糖而没有显著增加胰岛素分泌。在禁食小鼠中，胰高血糖素与葡萄糖 (0.5 g/kg) 共同给药产生了血糖净降低和约 6 倍的胰岛素分泌增加。 [4]
在用甲苯磺丁脲 (100 mg/kg) 处理以降低血糖同时激活 β 细胞的小鼠中，胰高血糖素 (1 mg/kg) 降低了血糖并使胰岛素分泌增加了约 3 倍。 [4]
在 β 细胞特异性 GCGR 和 GLP-1R 双敲除小鼠中，胰高血糖素升高了血糖并且仅产生了约 2 倍的小幅胰岛素分泌增加。胰高血糖素在 Gcgrᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠中降低了血糖，但在 Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠中升高了血糖，表明 GLP-1R 对于胰高血糖素的降糖作用至关重要。 [4]
在自由进食的野生型小鼠中，腹腔注射丙氨酸 (0.325 g/kg) 降低了血糖并增加了胰高血糖素分泌，但未检测到血浆胰岛素的显著增加。在自由进食的 Gcgr:Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠中，丙氨酸升高了血糖。丙氨酸与葡萄糖 (1.5 g/kg) 共同给药在野生型小鼠中比单独使用葡萄糖更能增加胰岛素分泌，但在 Gcgr:Glp1rᵝᶜᵉˡˡ⁻/⁻ 小鼠中则不然。 [4]

原代小鼠肝细胞培养： 分离小鼠肝细胞，用溶剂、胰高血糖素、胰岛素或胰高血糖素+胰岛素处理。通过 qRT-PCR 测量 Kiss1 和 Pck1 mRNA 表达。通过免疫印迹评估 Kisspeptin1 蛋白。 [1]
胰岛灌流： 将分离的小鼠胰岛放入含 2.7 mM 葡萄糖 KRPH 缓冲液和 Bio-Gel P-4 介质的腔室中。胰岛在 2.7 mM 葡萄糖中平衡 48 分钟，然后用丙氨酸或谷氨酰胺在指定浓度下灌流。收集流出液用于通过 ELISA 测量胰岛素和胰高血糖素。 [4]
胰岛静态孵育： 将分离的小鼠胰岛在含 5 mM 葡萄糖的 RPMI 1640 中过夜培养。然后将胰岛转移到含 10 或 20 mM 葡萄糖的介质中，加入或不加入 kisspeptin-10、exendin-4 或溶剂，孵育 30 分钟。取上清液用于胰岛素测量。 [1]

肝脏特异性 PKA 去抑制小鼠： 将携带 floxed Prkar1a 等位基因的小鼠通过尾静脉注射表达 CRE 重组酶的腺病毒。对照小鼠接受 Adv-GFP。4 天后收集肝脏进行分析。 [1]
胰高血糖素和丙氨酸耐量试验： 将小鼠禁食过夜或自由进食。对于胰高血糖素试验，腹腔注射胰高血糖素，在指定时间从尾部取血测量血糖。通过 ELISA 测量血清胰岛素和胰高血糖素。对于丙氨酸试验，腹腔注射丙氨酸。对于葡萄糖联合给药，将胰高血糖素溶于含葡萄糖的 PBS 中。对于甲苯磺丁脲实验，在胰高血糖素注射前 1 小时腹腔注射甲苯磺丁脲。 [4]
胰高血糖素受体拮抗剂治疗： 在高脂饮食喂养或 Leprᵈᵇ/ᵈᵇ 小鼠中，在腹腔注射葡萄糖耐量试验前 60 分钟给予单剂量 GAI 或无活性类似物 GAC。收集肝脏组织用于分析 pCREB、Kiss1 和糖异生基因。 [1]
肝脏 Kiss1 敲低： 通过尾静脉将表达 Kiss1 特异性 shRNA 的腺病毒或乱序 shRNA 腺病毒注射到 L-Prkarla 小鼠、HFD 喂养小鼠或 Leprᵈᵇ/ᵈᵇ 小鼠中。三天后，对小鼠进行 ipGTT、ipITT 或 ipPCT，并收集组织。 [1]

吸收、分布和排泄
静脉注射1mg胰高血糖素后，血药浓度峰值（Cmax）为7.9ng/mL，达峰时间（Tmax）为20分钟。肌注1mg胰高血糖素后，血药浓度峰值（Cmax）为6.9ng/mL，达峰时间（Tmax）为13分钟。鼻用3mg胰高血糖素粉剂后，血药浓度峰值（Cmax）为6130pg/mL，达峰时间（Tmax）为15分钟。
文献中尚未完全阐明胰高血糖素的消除途径，但动物模型显示肾脏和肝脏对其清除有显著作用。肝脏和肾脏分别负责清除约30%的胰高血糖素。
胰高血糖素的分布容积为0.25L/kg。
表观分布容积为 885 升。
1 毫克静脉注射胰高血糖素的清除率为 13.5 毫升/分钟/公斤。
由于胰高血糖素是多肽，会在胃肠道内被破坏，因此必须通过肠外途径给药。

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代谢/代谢物
胰高血糖素是一种蛋白质，因此会在肝脏、肾脏和血浆中代谢成较小的多肽和氨基酸。

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生物半衰期
肌注胰高血糖素的半衰期为 26 分钟。鼻用胰高血糖素粉剂的半衰期约为 35 分钟。皮下自动注射器或预充式注射器给药的胰高血糖素半衰期为 32 分钟。
胰高血糖素的血浆半衰期约为 3-10 分钟。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用胰高血糖素的临床信息。由于胰高血糖素是一种分子量为 3483 Da 的大分子蛋白质，其在乳汁中的含量可能非常低，且由于很可能在婴儿的胃肠道中被破坏，因此不太可能被吸收。胰高血糖素也可以安全地通过注射直接给予婴儿。无需采取特殊预防措施。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
文献中未描述胰高血糖素与血清中的蛋白质结合。

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相互作用
同时给予肾上腺素可增强并延长胰高血糖素的高血糖作用。
当胰高血糖素与抗胆碱能药物同时使用时，其反应并不比单独使用任一药物时显著增强；然而，添加抗胆碱能药物会导致不良反应。
同时使用香豆素或茚满二酮衍生物抗凝剂和胰高血糖素可能会增强抗凝作用；据报道，使用异常高的剂量（例如每天 25 毫克或更多，持续 2 天或更长时间）可增强抗凝活性。

[1]. Glucagon regulates hepatic kisspeptin to impair insulin secretion. Cell Metab. 2014 Apr 1;19(4):667-81.

[2]. Hepatocyte nuclear factor-4 is a novel downstream target of insulin via FKHR as a signal-regulated transcriptional inhibitor. J Biol Chem. 2003 Apr 11;278(15):13056-60.

[3]. Glucagon and cAMP inhibit cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) gene expression in humanhepatocytes: discordant regulation of bile acid synthesis and gluconeogenesis. Hepatology. 2006 Jan;43(1):117-25.

[4]. Glucagon lowers glycemia when β-cells are active. JCI Insight. 2019 Jul 23;5. pii: 129954.

胰高血糖素 是由胰腺 α 细胞分泌的 29 个氨基酸的肽类激素。它是葡萄糖稳态的关键调节因子，传统上以其通过刺激肝糖产生升高血糖的反调节作用而闻名。 [1, 4]
胰高血糖素在进食状态下也是一种促胰岛素激素，以葡萄糖依赖性方式主要通过 β 细胞上的 GLP-1 受体刺激胰岛素分泌。这种作用补充了胰岛素的作用，以在餐食期间维持血糖正常。 [4]
胰高血糖素通过 cAMP-PKA-CREB 信号通路刺激肝脏 Kisspeptin1 的产生。Kisspeptin1 反过来作用于 β 细胞抑制 GSIS，建立了一个肝-胰岛内分泌回路。在 2 型糖尿病中，高胰高血糖素血症导致肝脏 Kisspeptin1 增加，这导致了胰岛素分泌受损。 [1]

C153H226CLN43O49S

3519.20827245712

3517.6

28270-04-4

Glucagon HCl; 28270-04-4; Glucagon (Human) (Glukagon; Hyperglycemic-glycogenolytic factor); 9007-92-5; Glucagon 4HCl; 16941-32-5; Glucagon (1-29), bovine, human, porcine; 16941-32-5;

16186213

His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr

HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT

White to off-white solid at room temperature

1560

56

55

115

247

8160

31

C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=CC=C4)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC5=CNC6=CC=CC=C65)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC7=CN=CN7)N)O.Cl

RKGLLHCSSVJTAN-YYICOITRSA-N

InChI=1S/C153H225N43O49S.ClH/c1-72(2)52-97(133(226)176-96(47-51-246-11)132(225)184-104(60-115(159)209)143(236)196-123(78(10)203)151(244)245)179-137(230)103(58-83-64-167-89-29-19-18-28-87(83)89)183-131(224)95(43-46-114(158)208)177-148(241)120(74(5)6)194-141(234)101(54-79-24-14-12-15-25-79)182-138(231)105(61-117(211)212)185-130(223)94(42-45-113(157)207)171-124(217)75(7)170-127(220)91(31-22-49-165-152(160)161)172-128(221)92(32-23-50-166-153(162)163)174-146(239)110(69-199)191-140(233)107(63-119(215)216)186-134(227)98(53-73(3)4)178-135(228)99(56-81-33-37-85(204)38-34-81)180-129(222)90(30-20-21-48-154)173-145(238)109(68-198)190-136(229)100(57-82-35-39-86(205)40-36-82)181-139(232)106(62-118(213)214)187-147(240)111(70-200)192-150(243)122(77(9)202)195-142(235)102(55-80-26-16-13-17-27-80)188-149(242)121(76(8)201)193-116(210)66-168-126(219)93(41-44-112(156)206)175-144(237)108(67-197)189-125(218)88(155)59-84-65-164-71-169-84;/h12-19,24-29,33-40,64-65,71-78,88,90-111,120-123,167,197-205H,20-23,30-32,41-63,66-70,154-155H2,1-11H3,(H2,156,206)(H2,157,207)(H2,158,208)(H2,159,209)(H,164,169)(H,168,219)(H,170,220)(H,171,217)(H,172,221)(H,173,238)(H,174,239)(H,175,237)(H,176,226)(H,177,241)(H,178,228)(H,179,230)(H,180,222)(H,181,232)(H,182,231)(H,183,224)(H,184,225)(H,185,223)(H,186,227)(H,187,240)(H,188,242)(H,189,218)(H,190,229)(H,191,233)(H,192,243)(H,193,210)(H,194,234)(H,195,235)(H,196,236)(H,211,212)(H,213,214)(H,215,216)(H,244,245)(H4,160,161,165)(H4,162,163,166);1H/t75-,76+,77+,78+,88-,90-,91-,92-,93-,94-,95-,96-,97-,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,107-,108-,109-,110-,111-,120-,121-,122-,123-;/m0./s1

(3S)-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(1S,2R)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid;hydrochloride

Glucagon HCl

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 25 mg/mL (7.1 mM)
H2O: 16.7 mg/mL (4.7 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。