GMB-475

别名: GMB475 GMB 475 GMB-475

目录号: V2185 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

描述：GMB-475 是一种基于 PROTAC 的新型有效 BCR-ABL1 酪氨酸激酶降解剂，克服 BCR-ABL1 依赖性耐药性。

GMB-475 CAS号: 2490599-18-1
产品类别: PROTAC | 蛋白降解靶向嵌合体

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
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产品描述

GMB-475 是一种基于 PROTAC 的新型有效 BCR-ABL1 酪氨酸激酶降解剂，克服 BCR-ABL1 依赖性耐药性。 GMB-475 靶向 BCR-ABL1 蛋白并招募 E3 连接酶 Von Hippel Lindau (VHL)，导致致癌融合蛋白泛素化并随后降解。 GMB-475 降低了原代 CML CD34+ 细胞的活力并增加了细胞凋亡，但在相同浓度下对健康 CD34+ 细胞没有影响。

生物活性&实验参考方法

体外研究 (In Vitro)	在表达 BCR-ABL1 的人类 CML K562 细胞和鼠类 Ba/F3 细胞中，先导化合物 GMB-475 诱导快速蛋白酶体降解和下游生物标志物（如 STAT5）抑制，并且与缺乏降解活性的非对映体对照相比表现出更高的敏感性。值得注意的是，GMB-475 抑制了某些临床相关的 BCR-ABL1 激酶域点突变体的增殖，并进一步使 Ba/F3 BCR-ABL1 细胞对伊马替尼抑制敏感，同时对 Ba/F3 亲本细胞没有毒性。反相蛋白质阵列分析表明与 BCR-ABL1 降解相关的磷酸化 SHP2、GAB2 和 SHC 水平存在其他差异。重要的是，GMB-475 降低了原发性 CML CD34 细胞的活力并增加了细胞凋亡，而在相同浓度下对健康 CD34 细胞没有影响。 GMB-475 降解了 BCR-ABL1 并降低了原发性 CML 干细胞的细胞活力。[1] 人类 K562 细胞和鼠类 BCR-ABL1 转化了 Ba/F3 细胞。GMB-475 在 K562 和 Ba/F3 细胞中诱导 BCR-ABL1 和 c-ABL1 降解，同时通过 STAT5 通路抑制下游信号传导，呈剂量和时间依赖性（人类和鼠类 VHL 共有 70% 以上的同一性）。在这两种情况下，GMB-475 均能够抑制细胞增殖，IC50 约为 1 μM。 [1] 我们对 BCR-ABL1 转化的 Ba/F3 细胞进行了伊马替尼、GMB-475 和 GMB-651 的剂量反应滴定，发现 IC50 值分别为 0.17 μM、1.11 μM 和 1.55 μM。此外，我们在 GMB-475 或 GMB-651 浓度增加的情况下确定了伊马替尼的 IC50。与 2.5 μM GMB-475 共同治疗使伊马替尼的 IC50 降低了近 3 倍，可能是由于降解减少了存在的 BCR-ABL1 蛋白，这表明较低剂量的伊马替尼可以完全消除信号传导。[2]
酶活实验	在全血清（10% FBS）条件下，GMB-475 和 GMB-651 均能抑制 BCR-ABL1 的激酶活性（以 pSTAT5 信号丢失来衡量），但只有 GMB-475 能够降低 GAB2 和 SHC 的磷酸化。相反，在无血清条件下，GMB-475 和 GMB-651 均能抑制 GAB2 和 SHC 以及 STAT5 的磷酸化。这表明 BCR-ABL1 在通过此途径进行信号传导中起着支架作用。在无血清条件下，只有组成性活性的 BCR-ABL1 激酶结构域能够 (自身) 磷酸化关键对接位点 Y177，因此降解剂 (GMB-475) 和抑制剂 (GMB-651) 均能阻断信号传导。[2]
细胞实验	将 K562 细胞用 DMSO、GMB-475（5 μM）或 GMB-651（5 μM）处理 8 小时（重复两次），用 PBS 清洗两次，然后在 RPPA 裂解缓冲液（1% Triton X-100、50 mM HEPES、pH 7.4、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2、1 mM EGTA、100 mM NaF、10 mM 焦磷酸钠、1 mM Na3VO4、10% 甘油，含有新鲜添加的蛋白酶和磷酸酶抑制剂（来自 Roche Applied Science））中裂解。RPPA 在 MDACC CCSG 核心中进行。[2]
参考文献	[1]. Targeting BCR-ABL1 in Chronic Myeloid Leukemia by PROTAC-Mediated Targeted Protein Degradation. Cancer Res. 2019 Sep 15;79(18):4744-4753. [2]. The proteolysis targeting chimera GMB-475 combined with dasatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia with BCR::ABL1 mutants. Front Pharmacol. 2022 Oct 3;13:931772.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C43H46F3N7O7S
分子量	861.93
精确质量	861.313
CAS号	2490599-18-1
PubChem CID	139600282
外观&性状	Light yellow to yellow solid powder
LogP	6.9
tPSA	205
氢键供体(HBD)数目	4
氢键受体(HBA)数目	15
可旋转键数目(RBC)	17
重原子数目	61
分子复杂度/Complexity	1410
定义原子立体中心数目	3
SMILES	C1(SC=NC=1C)C1C=CC(CNC(=O)[C@@H]2CC(O)CN2C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(COCCOC2C=CC(C3C=C(NC4C=CC(OC(F)(F)F)=CC=4)N=CN=3)=CC=2)=O)=CC=1
InChi Key	ONDVWISBMHHLGZ-CQQKSQRMSA-N
InChi Code	InChI=1S/C43H46F3N7O7S/c1-26-38(61-25-50-26)29-7-5-27(6-8-29)21-47-40(56)35-19-31(54)22-53(35)41(57)39(42(2,3)4)52-37(55)23-58-17-18-59-32-13-9-28(10-14-32)34-20-36(49-24-48-34)51-30-11-15-33(16-12-30)60-43(44,45)46/h5-16,20,24-25,31,35,39,54H,17-19,21-23H2,1-4H3,(H,47,56)(H,52,55)(H,48,49,51)/t31?,35-,39-/m0/s1
化学名	(2S)-1-((R)-3,3-dimethyl-2-(2-(2-(4-(6-((4-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)phenoxy)ethoxy)acetamido)butanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
别名	GMB475 GMB 475 GMB-475
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~250 mg/mL (~290.05 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (7.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 6.25 mg/mL (7.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~250 mg/mL (~290.05 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (7.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 62.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 6.25 mg/mL (7.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 62.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.1602 mL	5.8009 mL	11.6019 mL
	5 mM	0.2320 mL	1.1602 mL	2.3204 mL
	10 mM	0.1160 mL	0.5801 mL	1.1602 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。