GNE-477

别名: GNE-477; GNE477; GNE 477

目录号: V4333 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

GNE-477 是一种新型、强效且有效的 PI3K (IC50=4 nM)/mTOR (Ki=21 nM) 双重抑制剂。

GNE-477 CAS号: 1032754-81-6
产品类别: PI3K

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
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产品描述

GNE-477 是一种新型、强效且有效的 PI3K (IC50=4 nM)/mTOR (Ki=21 nM) 双重抑制剂。 PI3K/AKT/mTOR 信号通路被认为是鉴定口服小分子抑制剂的一个有吸引力的研究领域。 PI3K-α、β、δ 和 PI3K-α、β、δ 和均被发现在体外被 GNE-477 抑制，IC50 值分别为 4、86、6 和 15 nM。 GNE-477 与其去甲基类似物的体内直接比较表明，小鼠和狗也表现出大鼠体内清除率降低的趋势。与 GNE-477 在狗体内的清除率较低相比，去甲基类似物的清除率是肝血流量的三分之二。在一项评估 PC3 肿瘤异种移植物 10 在 14 天的时间里的肿瘤生长抑制作用的研究中，GNE-477 剂量为 20 mg/kg QD 时达到停滞，剂量低至 1 mg/kg 时发现显着抑制作用。千克 QD。 GNE-477 在整个研究中总体上具有良好的耐受性，与载体队列中的体重减轻水平相当的可接受的体重减轻水平证明了这一点。

生物活性&实验参考方法

靶点	PI3Kα (IC50 = 4 nM); mTOR (IC50 = 21 nM) GNE-477 (Compound 8) has improved potency in the MCF7.1 cell proliferation assay with an EC50 of 143 nM[1]. GNE-477 is a dual inhibitor of PI3K and mTOR kinase. It inhibits PI3K-α with an IC₅₀ of 4 nM, PI3K-β with an IC₅₀ of 86 nM, PI3K-δ with an IC₅₀ of 6 nM, PI3K-γ with an IC₅₀ of 15 nM, and mTOR kinase (K_i(app)) with a value of 21 nM. [1]
体外研究 (In Vitro)	GNE-477（化合物 8）在 MCF7.1 细胞增殖测定中提高了效力，EC50 为 143 nM[1]。 GNE-477 能抑制 MCF7.1 细胞（一种具有 PI3K E545K 激活突变的 HER2 转染 MCF7 克隆）的增殖，EC₅₀ 为 15 nM。它还能抑制 PC3（一种 PTEN 阴性癌细胞系）的增殖，EC₅₀ 为 174 nM。[1] GNE-477 能抑制 MCF7.1 细胞（一种具有 PI3K E545K 激活突变的 HER2 转染 MCF7 克隆）的增殖，EC₅₀ 为 15 nM。它还能抑制 PC3（一种 PTEN 阴性癌细胞系）的增殖，EC₅₀ 为 174 nM。[1]
体内研究 (In Vivo)	GNE-477 在 PC3 肿瘤生长抑制研究中也表现出停滞状态。在一项为期 14 天的实验中，检查 PC3 肿瘤异种移植物的肿瘤生长抑制，在 20 mg/kg QD 的剂量下达到停滞，在低至 1 mg/kg QD 的剂量下观察到显着的抑制。与本研究期间载体组中的动物所观察到的可接受的体重减轻水平相比，GNE-477 通常具有良好的耐受性。 [1] 在小鼠 PC3 肿瘤异种移植模型中，每日一次（QD）口服 20 mg/kg 的 GNE-477，持续 14 天，可导致肿瘤停滞。低至 1 mg/kg QD 的剂量也观察到显著的肿瘤生长抑制。研究期间，部分动物出现部分缓解（肿瘤体积减少 >50%）和完全缓解（减少 100%）。[1] 在小鼠 PC3 肿瘤异种移植模型中，每日一次（QD）口服 20 mg/kg 的 GNE-477，持续 14 天，可导致肿瘤停滞。低至 1 mg/kg QD 的剂量也观察到显著的肿瘤生长抑制。研究期间，部分动物出现部分缓解（肿瘤体积减少 >50%）和完全缓解（减少 100%）。[1]
酶活实验	针对 PI3K 亚型和 mTOR 激酶的生化抑制活性通过酶抑制实验测定。[1] 针对 PI3K 亚型和 mTOR 激酶的生化抑制活性通过酶抑制实验测定。[1]
细胞实验	使用 MCF7.1 和 PC3 细胞系进行细胞增殖实验。用 GNE-477 处理细胞，并测量增殖情况（可能使用细胞活力或代谢活性作为终点）以确定 EC₅₀ 值。。[1] 使用 MCF7.1 和 PC3 细胞系进行细胞增殖实验。用 GNE-477 处理细胞，并测量增殖情况（可能使用细胞活力或代谢活性作为终点）以确定 EC₅₀ 值。。[1]
动物实验	小鼠、大鼠和犬[1]。将GNE-477 HCl盐溶于80%聚乙二醇（PEG）溶液中，分别以静脉注射（1 mg/kg）和口服（5 mg/kg）的方式给予雌性裸鼠（nu/nu）。将GNE-477 TFA盐溶于80%聚乙二醇（PEG）溶液中，分别以静脉注射（1 mg/kg）和口服（5 mg/kg）的方式给予雄性大鼠。将GNE-477 HCl盐溶于10%羟丙基环糊精（HP-CD）溶液中，以静脉注射（1 mg/kg）和口服混悬液（2 mg/kg）的方式给予雄性比格犬。研究了GNE-477在PC3-NCI肿瘤异种移植模型中的疗效。在研究结束时（第 14 天），评估肿瘤生长抑制率 (TGI) 并与载体对照组进行比较。在疗效研究中，GNE-477 被配制成含有 0.5% 甲基纤维素和 0.2% Tween-80 (MCT) 的载体。该化合物以 1、5、20 和 75 mg/kg 的剂量，每日一次 (QD) 口服 (po) 给携带 PC3 肿瘤异种移植瘤的小鼠。研究持续时间为 14 天。监测肿瘤体积和体重。[1] 在疗效研究中，GNE-477 被配制成含有 0.5% 甲基纤维素和 0.2% Tween-80 (MCT) 的载体。将化合物以1、5、20和75 mg/kg的剂量，每日一次口服（po）给携带PC3肿瘤异种移植瘤的小鼠。研究持续14天。监测肿瘤体积和体重。[1]
药代性质 (ADME/PK)	与去甲基类似物（化合物 1）相比，GNE-477 的体内清除率有所提高。在大鼠中，GNE-477 的总血浆清除率 (Cl) 为 22 mL/min/kg，游离清除率 (Cl_u) 为 220 mL/min/kg，血浆蛋白结合率 (PPB) 为 90%。在小鼠中，总清除率为 34 mL/min/kg，游离清除率为 340 mL/min/kg，血浆蛋白结合率为 90%。在犬中，总清除率为 4 mL/min/kg，游离清除率为 80 mL/min/kg，血浆蛋白结合率为 95%。与去甲基类似物的高清除率相比，犬的低清除率尤为值得关注。 [1] 与去甲基类似物（化合物 1）相比，GNE-477 的体内清除率有所提高。在大鼠中，GNE-477 的总血浆清除率 (Cl) 为 22 mL/min/kg，游离清除率 (Cl_u) 为 220 mL/min/kg，血浆蛋白结合率 (PPB) 为 90%。在小鼠中，总清除率为 34 mL/min/kg，游离清除率为 340 mL/min/kg，血浆蛋白结合率为 90%。在犬中，总清除率为 4 mL/min/kg，游离清除率为 80 mL/min/kg，血浆蛋白结合率为 95%。与去甲基类似物的高清除率相比，犬的低清除率尤为值得关注。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	在为期 14 天的 PC3 异种移植疗效研究中，GNE-477 治疗总体耐受性良好。所有剂量组（包括赋形剂组）的体重下降均在可接受范围内，且与初始体重相比下降幅度小于 10%。[1]
参考文献	[1]. Identification of GNE-477, a potent and efficacious dual PI3K/mTOR inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2010 Apr 15;20(8):2408-11.
其他信息	GNE-477 是一种 6-芳基吗啉并噻吩并嘧啶衍生物，它是通过在噻吩并嘧啶核心上添加甲基以破坏其平面性，从而提高高熔点 PI3K 抑制剂溶解速率的研究成果。这种修饰通常能降低不同物种的体内清除率，同时保持其强大的酶活性和细胞活性。它是一种高效且具有良好药代动力学特征的双重 PI3K/mTOR 抑制剂。[1] 它是一种强效的双重PI3K/mTOR抑制剂，具有良好的药代动力学特性。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C21H28N8O3S2
分子量	504.62882
精确质量	504.172
元素分析	C, 49.98; H, 5.59; N, 22.21; O, 9.51; S, 12.71
CAS号	1032754-81-6
相关CAS号	1032754-81-6
PubChem CID	25207689
外观&性状	Light yellow to yellow solid powder
密度	1.5±0.1 g/cm3
沸点	693.6±65.0 °C at 760 mmHg
闪点	373.3±34.3 °C
蒸汽压	0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率	1.717
LogP	1
tPSA	168.02
氢键供体(HBD)数目	1
氢键受体(HBA)数目	12
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	34
分子复杂度/Complexity	779
定义原子立体中心数目	0
SMILES	NC1=NC=C(C2=NC(N3CCOCC3)=C4C(C(C)=C(CN5CCN(S(=O)(C)=O)CC5)S4)=N2)C=N1
InChi Key	AKKCGLXULFRAET-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C21H28N8O3S2/c1-14-16(13-27-3-5-29(6-4-27)34(2,30)31)33-18-17(14)25-19(15-11-23-21(22)24-12-15)26-20(18)28-7-9-32-10-8-28/h11-12H,3-10,13H2,1-2H3,(H2,22,23,24)
化学名	5-[7-methyl-6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]pyrimidin-2-amine
别名	GNE-477; GNE477; GNE 477
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 25 ~16.7 mg/mL (33~49.5 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 1.67 mg/mL (3.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: 25 ~16.7 mg/mL (33~49.5 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.9816 mL	9.9082 mL	19.8165 mL
	5 mM	0.3963 mL	1.9816 mL	3.9633 mL
	10 mM	0.1982 mL	0.9908 mL	1.9816 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。