GNE-495

别名: GNE 495; GNE495; GNE-495

目录号: V4550 纯度: =100%

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GNE-495 是一种新型、有效的选择性 MAP4K4（丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 4）抑制剂，IC50 为 3.7 nM。丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 4 (MAP4K4) 的多种生物学作用需要鉴定有效的抑制剂以研究其在各种疾病背景下的功能。

GNE-495 CAS号: 1449277-10-4
产品类别: MAP4K

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

GNE-495 是一种新型、有效、选择性的 MAP4K4（丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 4）抑制剂，IC50 为 3.7 nM。为了研究丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶 4（简称 MAP4K4）在各种疾病背景下的功能，必须找到有效的抑制剂。为了阐明治疗干预的潜力，可用于在体内进行此类研究的化合物尤其重要。通过基于结构的设计工作与旨在降低抑制剂进入中枢神经系统的能力的属性引导优化相结合，创建了一种先进的化合物 13 (GNE-495)，该化合物表现出优异的效力和良好的 PK。然后，它被用来在视网膜血管生成模型中证明体内功效，重现在可诱导的 Map4k4 敲除小鼠中观察到的效果。

生物活性&实验参考方法

靶点	MAP4K4 (IC50 = 3.7 nM) GNE-495 is a strong MAP4K4 inhibitor that works well to promote angiogenesis. GNE-495 exhibits minimum body stability, permeability, efficient ideal cellular equilibrium, and MAP4K4 adsorption [1].
体外研究 (In Vitro)	GNE-495 是一种强效 MAP4K4 抑制剂，可以很好地促进血管生成。 GNE-495 表现出最低的身体稳定性、渗透性、有效的理想细胞平衡和 MAP4K4 吸附 [1]。 GNE-495 对 MAP4K4 表现出强效的生化抑制活性，IC50 为 3.7 ± 1.4 nM。在人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 迁移实验中，GNE-495 能够抑制细胞迁移，IC50 为 0.057 ± 0.004 µM，该实验用于评估抗血管生成活性。该化合物保持了良好的激酶选择性，这与其结合 MAP4K4 的折叠 P 环构象有关，这种构象仅在少数激酶中存在。[1]
体内研究 (In Vivo)	高剂量的 GNE-495（25 和 50 mg/kg）被腹腔注射给新生小鼠幼崽。在检查的每个物种中，GNE-495 都表现出良好的内部特性，包括低清除率、适度的终端半相衰减和适当的杠杆水平 (F=37–47%) [1]。向新生小鼠腹腔注射 GNE-495 可剂量依赖性地延迟视网膜血管向外生长，并诱导异常的视网膜血管形态（例如，血管内皮细胞出现长的膜突起）。这些体内表型重现了在诱导性 Map4k4 基因敲除小鼠中观察到的视网膜血管缺陷，证实了该化合物的体内活性及其对 MAP4K4 的靶向作用。[1]
酶活实验	针对 MAP4K4 的生化 IC50 测定使用 Z'-LYTE 检测方法，数据代表至少三次独立实验的平均值。对于该系列中的部分化合物，也使用了 Caliper LabChip 3000 (LC3K) 技术测定 IC50。[1]
细胞实验	GNE-495 的抗血管生成细胞活性通过 HUVEC 细胞迁移实验进行评估。该实验测量对细胞迁移的抑制，细胞迁移是血管生成的关键过程。报告的 IC50 值是抑制 50% 细胞迁移所需的浓度。[1]
动物实验	大鼠、小鼠和幼犬在脑组织盒研究中，三只雄性Sprague-Dawley (SD) 大鼠接受六种受试物质（例如，GNE-495；0.5 mg/kg）的静脉注射（IV）推注剂量。在小鼠药代动力学研究中，雌性CD-1小鼠接受1 mg/kg的GNE-495静脉注射推注剂量。此外，雌性CD-1小鼠还接受5 mg/kg的GNE-495静脉注射（PO）给药。大鼠脑组织盒药代动力学研究的给药剂量为2 mL/kg，所有其他剂量均以5 mL/kg给药。动物随时可自由饮水和进食，且给药前无需禁食。在给予目标化合物后9小时或24小时内，从每只小鼠采集三个血样（约60 μL）。此过程采用连续采样法，即从每只小鼠采集三个血样。血液采集后立即与K2EDTA混合，并置于冰上或冷冻保存架（Kryorack）中，然后进行离心分离血浆。血液样本在采集后一小时内，于4°C下以1000-2000×g的转速离心10-15分钟，即可获得血浆。血浆样本储存于-70至-80°C直至分析。对于新生小鼠的PK研究，向3日龄CD1小鼠腹腔注射25 mg/kg和50 mg/kg的GNE-495。在指定时间点腹腔注射血液样本，给药一小时后取出视网膜，立即液氮速冻，并储存于-80°C直至分析。采用液相色谱-串联质谱法 (LC/MS/MS) 测定血浆和视网膜裂解液的浓度。在新生儿视网膜血管生成模型中，为研究药物疗效，新生小鼠幼崽从出生后第1天 (P1) 至 P5 或 P6 每日腹腔注射 (IP) GNE-495。使用的剂量为 25、50 和 100 mg/kg。该化合物配制成含有 5% DMSO 和 95% 玉米油的溶液。在 P6 或 P7 时收集视网膜，将其平铺成片，并用异凝集素-B4 染色以显示血管，用于分析无血管区和血管形态。[1]
药代性质 (ADME/PK)	在小鼠中，静脉注射1 mg/kg剂量的GNE-495后，其清除率(CL)为19 mL/min/kg，末端半衰期(T1/2)为1.5 h，分布容积(V)为1.6 L/kg，外推至无穷的AUC(AUCinf)为5.3 hµM。在小鼠中口服5 mg/kg剂量后，最大血浆浓度(Cmax)为1.4 µM，达峰时间(Tmax)为1.0 h，口服生物利用度(F%)为47%。给药后1 h测得的游离脑组织浓度极低(0.008 µM)，表明其在中枢神经系统内的渗透性极低。在大鼠中，CL为7.5 mL/min/kg，T1/2为3.4 h，V为1.2 L/kg，口服生物利用度(F%)为40%。在犬中， CL 为 8.9 mL/min/kg，T1/2 为 1.8 h，V 为 1.1 L/kg，口服 F% 为 37%。该化合物在小鼠 (94.4%) 和大鼠 (97.8%) 中具有较高的血浆蛋白结合率。体外实验表明，该化合物对 MDCK 细胞具有中等渗透性 (Papp = 7.3 x 10^-6 cm/s)，外排比为 2.3。该化合物在人肝微粒体和鼠肝微粒体中均表现出较低的代谢清除率 (HLM CLint = 7 µL/min/mg; MLM CLint = 13 µL/min/mg)。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	前体化合物 1 在多日研究中耐受性较差，推测其原因在于其显著的中枢神经系统渗透性（游离脑浓度 = 14.6 µM）。 GNE-495 的设计旨在最大限度地减少脑渗透性（游离脑浓度 = 0.008 µM），以降低这种潜在的毒性风险。文献中并未详细描述 GNE-495 在重复给药研究中的确切毒性特征。[1]
参考文献	[1]. Structure-Based Design of GNE-495, a Potent and Selective MAP4K4 Inhibitor with Efficacy in Retinal Angiogenesis. ACS Med Chem Lett. 2015 Jun 29;6(8):913-8.
其他信息	GNE-495（化合物 13）是基于结构设计的，旨在通过增加拓扑极性表面积 (TPSA) 和改变其他理化性质，在保持强效 MAP4K4 抑制作用的同时降低其对中枢神经系统 (CNS) 的渗透性。 X 射线共晶结构 (PDB: 42KS) 证实了其结合模式，表明该化合物与铰链区保持关键相互作用，并诱导 Tyr36 参与的 P 环折叠构象。它被认为是一种有价值的工具化合物，可用于研究 MAP4K4 在各种疾病（包括血管生成）中的生物学功能。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C22H20FN5O2
分子量	405.4249
精确质量	405.16
元素分析	C, 65.18; H, 4.97; F, 4.69; N, 17.27; O, 7.89
CAS号	1449277-10-4
相关CAS号	1449277-10-4
PubChem CID	89730041
外观&性状	Yellow solid powder
密度	1.5±0.1 g/cm3
沸点	734.5±60.0 °C at 760 mmHg
闪点	398.0±32.9 °C
蒸汽压	0.0±2.4 mmHg at 25°C
折射率	1.712
LogP	2.54
tPSA	101
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	6
可旋转键数目(RBC)	4
重原子数目	30
分子复杂度/Complexity	668
定义原子立体中心数目	0
SMILES	FC1=C([H])C([H])=C([H])C(=C1[H])C1C([H])=C([H])C2=C(C(N([H])[H])=NC([H])=C2C(N([H])C2([H])C([H])([H])N(C2([H])[H])C(C2([H])C([H])([H])C2([H])[H])=O)=O)N=1
InChi Key	FYXCIBJXJYBWPX-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C22H20FN5O2/c23-14-3-1-2-13(8-14)18-7-6-16-17(9-25-20(24)19(16)27-18)21(29)26-15-10-28(11-15)22(30)12-4-5-12/h1-3,6-9,12,15H,4-5,10-11H2,(H2,24,25)(H,26,29)
化学名	8-amino-N-[1-(cyclopropanecarbonyl)azetidin-3-yl]-2-(3-fluorophenyl)-1,7-naphthyridine-5-carboxamide
别名	GNE 495; GNE495; GNE-495
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: ~2.2 mg/mL (~5.4 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 0.22 mg/mL (0.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 2.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 0.22 mg/mL (0.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 2.2mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 0.22 mg/mL (0.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 2.2 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~2.2 mg/mL (~5.4 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 0.22 mg/mL (0.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 2.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 0.22 mg/mL (0.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 2.2mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 0.22 mg/mL (0.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 2.2 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.4666 mL	12.3329 mL	24.6658 mL
	5 mM	0.4933 mL	2.4666 mL	4.9332 mL
	10 mM	0.2467 mL	1.2333 mL	2.4666 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

(A) Profile of pyridopyrimidine MAP4K4 inhibitor1;(B) X-ray structure of1in MAP4K4 (PDB: 4OBP).ACS Med Chem Lett.2015 Jun 29;6(8):913-8.
X-ray structure of13bound to MAP4K4 at 2.89 Å (PDB: 4ZK5).ACS Med Chem Lett.2015 Jun 29;6(8):913-8.

(A) Representative images of Isolectin-B4 (vascular marker) stained flat-mounted retinas at postnatal day 6 (P6) from mice treated with vehicle or 100 mg/kg GNE-495 daily from P1–P5.ACS Med Chem Lett.2015 Jun 29;6(8):913-8.