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GS967

别名: GS458967; GS 458967; GS-458967; GS967; GS-967; GS 967 6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-A]吡啶; GS-967
目录号: V2888 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
GS967（也称为 GS-458967）是一种新型、有效、选择性的钠通道抑制剂，在各种体外和体内模型中表现出有效的抗心律失常作用。
GS967 CAS号: 1262618-39-2
产品类别: Sodium Channel
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
GS967（也称为 GS-458967）是一种新型、有效、选择性钠通道抑制剂，在各种体外和体内模型中表现出有效的抗心律失常作用。它抑制心脏晚钠电流 (late INa )，对心室肌细胞和离体心脏的 IC50 值分别为 0.13 和 0.21 μM。 GS967 的抗心律失常机制归因于优先抑制晚钠电流。 GS967 (10、100、300 nM) 完全减弱 ATX-II (10 nM) 增加心室肌细胞动作电位持续时间 (APD) 和 APD 变异性的作用，表观 IC50 值为 ∼10 nM，并降低心跳APD 的逐搏变异性。 GS967 选择性抑制晚期 I(Na) 并预防和/或减少兔肌细胞和心脏中实验诱发的心律失常的发生率。
生物活性&实验参考方法
靶点
GS967 targets cardiac late sodium current (INa,L) mediated by voltage-gated sodium channel Nav1.5 (IC50 = 0.3 μM for human Nav1.5 INa,L; IC50 > 30 μM for peak sodium current [INa,P] of Nav1.5) [3]
GS967 exhibits high selectivity for INa,L over INa,P (selectivity ratio > 100-fold) [1][3][4]
体外研究 (In Vitro)
ATX-II (10 nM) 对增加心室肌细胞动作电位持续时间 (APD) 和 APD 变异性的影响被 GS967（10、100 和 300 nM）完全减弱，表观 IC50 值为约 10 nM。它还减少了 APD 性别的逐步变异性[1]。
在稳定表达人Nav1.5的HEK293细胞中，GS967（0.01-10 μM）剂量依赖性抑制INa,L，IC50为0.3 μM，呈使用依赖性阻断（刺激频率越高，抑制作用越强：3 Hz vs. 0.5 Hz）。10 μM时抑制INa,L约90%，但对INa,P影响极小（抑制率<10%）[3]
- 在分离的兔心室肌细胞中，GS967（0.1-10 μM）浓度依赖性抑制INa,L（IC50 = 0.5 μM），不改变INa,P或静息膜电位。模拟缺血条件（低糖、缺氧）下，1 μM时缩短动作电位时程（APD90）约25%，早期后除极（EADs）发生率从68%降至12%[1]
- 在缺血再灌注（I/R）损伤的大鼠原代心肌细胞中，GS967（1 μM）预处理或延迟处理（再灌注后1小时）可逆转Nav1.5下调：western blot显示，与单独I/R组相比，两组Nav1.5蛋白水平分别升高约60%和55%；实时定量PCR显示SCN5A mRNA水平（预处理组）上调约45%[2]
- 在分离的犬心房肌细胞中，GS967（0.3 μM）抑制INa,L约75%，减少缺血诱导的复极交替（Repol Alternans）振幅约60%（复极交替是心律失常的关键发生基质）[4]
体内研究 (In Vivo)
IKr 抑制剂 E-4031 和 INa 晚期增强剂 ATX-II 的致心律失常作用可被 GS967 抑制和逆转。 GS967 抑制缺血引起的心律失常，并显着降低甲氧胺氯芬的致心律失常作用 [1]。使用依赖性阻断 (UDB) 与 GS967 的 INaP 频率依赖性降低一致。与雷诺嗪 (16 μM) 和利多卡因 (17 μM) (IC50=0.07 μM) 相比，GS967 更有效地诱导 INaP UDB。研究表明，GS967 以同样的方式影响经典的长 QT 综合征突变 (delKPQ) [2]。 GS967 抑制缺血引起的左心房和左心室交替的增加。 GS967 减少缺血引起的复极和去极化异质性的增加。 GS967 轻微降低缺血期间的收缩力，与晚期 INa 抑制一致，但不会改变心率、动脉血压、PR 和 QT 间期或 QRS 持续时间 [3]。
在冠状动脉结扎30分钟后再灌注2小时的大鼠模型中，再灌注前5分钟静脉注射GS967（0.3 mg/kg、1 mg/kg），剂量依赖性抑制室性心律失常：高剂量组室性心动过速（VT）发生率从83%降至25%，心室颤动（VF）发生率从58%降至8%，总心律失常持续时间从42 ± 8分钟缩短至7 ± 3分钟[1]
- 在心肌缺血45分钟再灌注24小时的大鼠模型中，腹腔注射GS967（1 mg/kg）预处理（缺血前30分钟）或延迟处理（再灌注后1小时）均能减少VT/VF发生率（预处理组：30% vs. 模型组75%；延迟处理组：35% vs. 模型组75%），并逆转缺血心肌中Nav1.5的下调[2]
- 在回旋支冠状动脉结扎1小时再灌注2小时的犬模型中，静脉注射GS967（0.1 mg/kg、0.3 mg/kg）剂量依赖性减少心房和心室复极交替（0.3 mg/kg时最大减少约70%），降低心电图（ECG）异质性（心律失常风险的预测指标）[4]
酶活实验
人Nav1.5 INa,L抑制实验：将稳定表达人Nav1.5的HEK293细胞接种到盖玻片上。采用优化的细胞内液和细胞外液进行全细胞膜片钳记录，以检测钠电流。将GS967（0.01-10 μM）加入浴液中，通过去极化方案（如钳制电位-80 mV，阶跃至-20 mV持续500 ms，随后复极至-60 mV）诱发INa,L。在不同刺激频率（0.5 Hz、3 Hz）下记录电流振幅，评估使用依赖性。通过INa,L抑制的量效曲线计算IC50值[3]
- 兔心室肌细胞INa,L及动作电位实验：酶解法分离兔心室肌细胞并接种到盖玻片上。膜片钳记录正常和模拟缺血条件（无糖、缺氧缓冲液）下的INa,L（采用斜坡脉冲）和动作电位时程（APD90）。加入GS967（0.1-10 μM），定量INa,L振幅和APD90的变化，评估抗心律失常潜力[1]
细胞实验
大鼠原代心肌细胞I/R模型实验：分离大鼠原代心肌细胞并接种到6孔板中，分为对照组、I/R组、GS967预处理组（1 μM，I/R前30分钟）和延迟处理组（1 μM，再灌注后1小时）。I/R诱导方式为：无糖缺氧缓冲液孵育4小时，随后正常氧缓冲液孵育24小时。Western blot检测Nav1.5蛋白表达（一抗为抗Nav1.5抗体，二抗为辣根过氧化物酶偶联抗体；GAPDH作为内参）。实时定量PCR定量SCN5A mRNA水平[2]
- 犬心房肌细胞复极交替实验：分离犬心房肌细胞，用缺氧缓冲液孵育1小时模拟缺血。将GS967（0.3 μM）加入浴液中，通过递增频率（1-3 Hz）起搏诱导复极交替。膜片钳记录动作电位时程，计算交替振幅，评估药物对心律失常发生基质的影响[4]
动物实验
60 μg/kg 推注，随后以 16 μg/kg/min 的速度持续输注。
成年雄性大鼠左心室肌局部注射乌头碱 (50 μg) 或老年雄性大鼠动脉灌注 0.1 mM 过氧化氢，诱发室性心动过速或心室颤动。
大鼠心肌缺血再灌注 (I/R) 心律失常模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (250-300 g) 麻醉后进行机械通气。结扎左前降支冠状动脉 30 分钟，然后再灌注 2 小时。GS967 溶于生理盐水，于再灌注前 5 分钟以 0.3 mg/kg 或 1 mg/kg 的剂量静脉注射；对照组注射生理盐水。持续记录心电图以分析室性心动过速/室颤（VT/VF）的发生率、持续时间和严重程度（心律失常评分基于兰贝斯标准）[1]
- 延迟治疗的大鼠缺血/再灌注模型：雄性Wistar大鼠（220-280 g）麻醉后，左冠状动脉结扎45分钟，随后进行24小时再灌注。大鼠随机分为假手术组、模型组、GS967预处理组（1 mg/kg，缺血前30分钟腹腔注射）和延迟治疗组（1 mg/kg，再灌注后1小时腹腔注射）。GS967溶于5% DMSO + 95%生理盐水中。在再灌注期间记录心电图，并收集心肌组织进行蛋白质印迹和PCR分析[2]
- 犬缺血/再灌注交替性放电模型：雄性杂种犬（15-20 kg）麻醉后植入心电图电极和心内导管。结扎回旋支冠状动脉1小时，然后再灌注2小时。将GS967溶于生理盐水中，在再灌注前10分钟以0.1 mg/kg或0.3 mg/kg的剂量静脉注射。记录心电图和心内电图，以测量交替性放电幅度和心电图异质性[4]
参考文献

[1]. A novel, potent, and selective inhibitor of cardiac late sodium current suppresses experimental arrhythmias. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Jan;344(1):23-32.

[2]. Pre- and Delayed Treatments With Ranolazine Ameliorate Ventricular Arrhythmias and Nav1.5 Downregulation in Ischemic/Reperfused Rat Hearts. J Cardiovasc Pharmacol. 2016 Oct;68(4):269-279.

[3]. Use-Dependent Block of Human Cardiac Sodium Channels by GS967. Mol Pharmacol. 2016 Jul;90(1):52-60.

[4]. Selective late sodium current blockade with GS-458967 markedly reduces ischemia-induced atrial and ventricular repolarization alternans and ECG heterogeneity. Heart Rhythm. 2014 Oct;11(10):1827-35.
其他信息
GS967 是一种新型、强效且高选择性的心脏晚期钠电流 (INa,L) 抑制剂 [1][3][4]。GS967 的治疗机制包括选择性阻断 Nav1.5 介导的 INa,L，从而减少缺血期间的细胞内钠超载，进而减轻钙超载（通过 Na+/Ca2+ 交换器），抑制致心律失常底物（例如，早期后去极化 (EAD)、Repol Alternans），并抑制房性/室性心律失常 [1][2][3][4]。GS967 对 INa,L 的抑制作用具有使用依赖性，这增强了其在病理条件下（例如，缺血期间心率过高）的疗效，同时最大限度地减少了对正常心脏功能的影响 [3]。临床前数据表明，GS967 能有效抑制体外和体内缺血诱发的心律失常。体内实验表明，无论是预处理还是延迟治疗，该方法均有效，支持其治疗急性心肌梗死相关心律失常的潜力[1][2][4]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C14H7F6N3O
分子量
347.22
精确质量
347.049
CAS号
1262618-39-2
相关CAS号
1262618-39-2
PubChem CID
58118983
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.5±0.1 g/cm3
折射率
1.539
LogP
4.56
tPSA
39.42
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
24
分子复杂度/Complexity
435
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
FEVBKJITJDHASC-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C14H7F6N3O/c15-13(16,17)12-22-21-11-6-3-9(7-23(11)12)8-1-4-10(5-2-8)24-14(18,19)20/h1-7H
化学名
6-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
别名
GS458967; GS 458967; GS-458967; GS967; GS-967; GS 967
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:10 mM in DMSO
Water:<1 mg/mL
Ethanol:
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.20 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.20 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.8800 mL 14.4001 mL 28.8002 mL
5 mM 0.5760 mL 2.8800 mL 5.7600 mL
10 mM 0.2880 mL 1.4400 mL 2.8800 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • GS967


    GS967 selectively inhibits NaV1.5INaL.2016 Jul;90(1):52-60.

  • GS967


    Concentration dependence of NaV1.5 onset of slow inactivation by GS967, ranolazine, and lidocaine.2016 Jul;90(1):52-60.

  • GS967


    GS967 affects NaV1.5-F1760A onset of slow inactivation and recovery from inactivation.2016 Jul;90(1):52-60.

  • GS967


    se-dependent block of human NaV1.5 by GS967.

    GS967Concentration dependence of NaV1.5 use-dependent block by GS967, ranolazine, and lidocaine.2016 Jul;90(1):52-60.

  • GS967


    GS967 modifies NaV1.5 onset of and recovery from inactivation.GS967

    Use-dependent block of NaV1.5-F1760A by GS967.2016 Jul;90(1):52-60.

  • GS967


    GS967 selectively inhibits NaV1.5-F1760AINaL.2016 Jul;90(1):52-60.

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