| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 靶点 |
JNJ63955918 targets the voltage-gated sodium channel Nav1.7 (gene SCN9A), which is preferentially expressed in peripheral sensory neurons and is critical for transmission of pain signals from the periphery to the spinal cord. Gain-of-function mutations in Nav1.7 cause inherited pain disorders such as erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder (PEPD), whereas loss-of-function mutations cause congenital insensitivity to pain (CIP) without other neurological deficits, making Nav1.7 a validated target for pain therapeutics. JNJ63955918 is a closed-state blocker, meaning it binds preferentially to the channel in its resting (closed) conformation, stabilizing it in an inactivated state and preventing channel opening upon depolarization. The peptide binds with high selectivity to Nav1.7 over other sodium channel subtypes (Nav1.1-Nav1.6, Nav1.8, Nav1.9); selectivity for Nav1.7 versus the cardiac channel Nav1.5 is >1000-fold. The IC₅0 for Nav1.7 inhibition is 8.0 nM as determined by patch-clamp electrophysiology. By blocking Nav1.7, JNJ63955918 reduces action potential firing in nociceptive sensory neurons, thereby decreasing pain signal transmission. The target binding site is likely the voltage-sensor domain of Nav1.7 (domain II or IV S3-S4 loop), distinct from the local anesthetic binding site within the pore.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，JNJ63955918 对 Nav1.7 通道具有强效且选择性的抑制作用。在表达人 Nav1.7 的 HEK293 细胞中进行的全细胞膜片钳电生理实验表明，JNJ63955918 对该通道的抑制 IC₅0 为 8.0 nM。该化合物是一种闭合状态阻滞剂；阻滞作用起效缓慢且具有使用依赖性，需要重复去极化才能达到最大阻滞效果。该肽对 Nav1.7 的选择性远高于其他 Nav 亚型：在 100 nM（12.5 倍 IC₅0）浓度下，JNJ63955918 对 Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5 和 Nav1.6 的抑制率均低于 20%。在浓度高达 1 microM 时，未观察到对 Nav1.8 和 Nav1.9 的显著活性。在小鼠或大鼠背根神经节 (DRG) 神经元原代培养中，JNJ63955918 (10-100 nM) 可减少超阈值电流注入（电流钳记录）后产生的动作电位数量，并降低高兴奋性 DRG 神经元（例如，炎症性疼痛模型中的神经元）的自发放电频率。该肽在浓度高达 1 microM 时不影响电压门控钙通道或钾通道。在体外神经损伤模型中（例如，经神经生长因子 (NGF) 或 GDNF 处理后），JNJ63955918 可逆转 DRG 神经元的高兴奋性，表明其在神经性疼痛状态中具有潜在疗效。通过 X 射线晶体学方法确定了 JNJ63955918 与 Nav1.7 复合物的三维结构（PDB：5TCZ），提供了对其结合模式的详细分子见解。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，JNJ63955918 可诱导动物模型产生药理学上的疼痛不敏感性，重现 Nav1.7 基因敲除表型。在大鼠中，坐骨神经周围注射 JNJ63955918（0.1-0.5 mg/只）可使同侧后爪的热缩足潜伏期（Hargreaves 测试）呈剂量依赖性增加，表明其具有热镇痛作用。0.5 mg/只剂量组的效果最佳，此时的缩足潜伏期与 Nav1.7 基因敲除小鼠相当。镇痛作用持续 2-4 小时。在福尔马林诱导疼痛模型（足底注射2.5%福尔马林）中，JNJ63955918（0.25-0.5 mg/只大鼠，坐骨神经周围注射）显著降低了急性（I期，0-5分钟）和持续性（II期，10-60分钟）疼痛行为（舔舐/畏缩）。在慢性束缚损伤（CCI）神经病理性疼痛模型中，重复给予JNJ63955918（0.3 mg/只大鼠，坐骨神经周围注射，每日一次，连续7天）可减轻机械性痛觉过敏（von Frey试验）和热痛觉过敏。鞘内注射（0.1-0.5 mg/只大鼠，脊髓内注射）JNJ63955918也具有镇痛作用，提示外周和中枢Nav1.7通道可能参与疼痛传递。重要的是，JNJ63955918 在镇痛剂量下不影响运动协调性（转棒试验）或运动活性，这与 Nav1.7 基因敲除人类未出现运动功能障碍的结果一致。重复给药未观察到耐受性或依赖性（戒断症状）。这些体内研究结果表明，JNJ63955918 有望成为疼痛研究的有效工具，并有可能用于开发非阿片类镇痛药。
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| 酶活实验 |
体外酶/受体结合（非细胞）通用方案：对于 Nav1.7 结合研究，使用放射性标记毒素结合试验（例如，使用 [125I]-ProTX-II，一种与 Nav1.7 具有相同结合位点的相关狼蛛毒素）。制备稳定表达人 Nav1.7 的 HEK293 细胞的膜蛋白。将 50 ug 膜蛋白与 0.1 nM [125I]-ProTX-II 和不同浓度的 JNJ63955918（0.001-1000 nM）在结合缓冲液（20 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.1% BSA、0.1% CHAPS）中于 25℃ 孵育 60 分钟。通过预先浸泡在 0.5% PEI 中的 GF/B 滤膜进行真空过滤，分离结合的和游离的配体。洗涤滤膜并用 γ 计数器计数。使用 1 uM 未标记的 ProTX-II 定义非特异性结合。计算 IC₅0 和 Kᵢ（JNJ63955918 的 Kᵢ 约为 1-2 nM）。对于电生理实验（膜片钳），使用标准全细胞膜片钳配置。配制细胞外液（mM）：140 NaCl、4 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、5 葡萄糖，pH 7.4。细胞内液（mM）：140 CsF、10 NaCl、1 EGTA、10 HEPES，pH 7.3。通过灌注方式施加 JNJ63955918。使用电压方案：保持在 -100 mV（关闭状态），阶跃至 -10 mV 并保持 10 ms 以激活 Nav1.7。测量峰值钠电流 (I_Na)。阻滞百分比计算公式为：1 - (I_Na 测试 / I_Na 对照)。采用闭式阻滞方案：建立稳定的对照电流后，将细胞膜电位保持在 -100 mV，并以 0.1 Hz 的频率刺激 JNJ63955918 5 分钟（评估强直性阻滞）。然后，以 10 Hz 的频率施加 20 个脉冲串（评估使用依赖性阻滞）。JNJ63955918 应表现出显著的使用依赖性和闭式阻滞。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验通用方案：尽管 JNJ63955918 是一种肽，通常不用于细胞毒性试验，但仍可进行一些基于细胞的功能性试验。对于背根神经节 (DRG) 神经元的分离，从新生 (P0-P3) 大鼠或小鼠中获取背根神经节 (L1-L6)。在 37℃ 下，用 IA 型胶原酶 (1 mg/mL) 和胰蛋白酶 (0.25%) 消化 30 分钟，使神经元解离。将细胞接种于聚赖氨酸/层粘连蛋白包被的盖玻片上，并在添加了 B27 补充剂、50 ng/mL NGF 和 1% 青霉素/链霉素的 Neurobasal 培养基中培养 5-7 天。对于电生理实验（DRG 神经元膜片钳技术），采用与上述相同的方案。对于钙成像（间接测量神经元活动），将背根神经节 (DRG) 神经元用 Fluo-4 AM (2 uM) 在 37°C 下孵育 30 分钟。用 Tyrode 氏液洗涤并灌注。加入 JNJ63955918 (10-1000 nM) 孵育 5 分钟，然后加入藜芦碱 (50 uM) 或辣椒素 (100 nM) 以激活钠通道。使用 CCD 相机测量荧光强度（激发波长 488 nm，发射波长 520 nm）。JNJ63955918 应能抑制藜芦碱诱导的钙离子浓度升高。对于多电极阵列 (MEA) 记录，将 DRG 神经元培养在 MEA 上 2-3 周，记录自发和诱发放电，并通过灌流方式施加 JNJ63955918 (10-1000 nM)。该肽应能降低神经元放电频率，且不影响活性电极的数量（无细胞毒性）。为检测细胞活力，将DRG神经元与浓度高达10 uM的JNJ63955918孵育24小时，并进行LDH释放测定；应未观察到明显的细胞毒性。
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| 动物实验 |
体内动物实验通用方案：进行热镇痛（Hargreaves试验）时，使用雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）。用异氟烷麻醉大鼠，暴露坐骨神经，并在坐骨神经周围（神经鞘周围）注射JNJ63955918（0.05、0.1、0.25、0.5 mg溶于100 μL无菌生理盐水中）。以生理盐水作为对照，ProTX-II（0.25 mg/只）作为阳性对照。假手术组在对侧后肢注射生理盐水。恢复30分钟后，将大鼠置于玻璃底的亚克力笼中，并用辐射热源照射后爪足底。测量缩爪潜伏期（PWL），以20秒为截止时间，以防止组织损伤。注射前进行基线测量，然后在注射后 15、30、60、120、180、240 和 300 分钟进行测量。对于福尔马林试验，在坐骨神经周围注射 JNJ63955918（0.25-0.5 mg/只大鼠）30 分钟后，向后爪足底注射 50 μL 2.5% 福尔马林溶液。将大鼠置于观察箱中，记录其舔舐/啃咬注射爪的时间，以 5 分钟为间隔，持续 60 分钟。计算第一阶段（0-5 分钟）和第二阶段（10-60 分钟）的行为数据。对于神经性疼痛（慢性束缚损伤，CCI），麻醉大鼠并暴露坐骨神经。用四根松散的 4-0 铬制肠线结扎神经。 14天后（以使神经性疼痛发展），使用von Frey纤维丝测量机械性痛觉过敏。逐渐增加纤维丝的粗细，直至观察到缩足反射；记录50%缩足阈值。然后，连续7天，每天对大鼠进行坐骨神经周围注射JNJ63955918（0.3 mg/只），并重新测量阈值。JNJ63955918应能提高缩足阈值（逆转痛觉过敏）。为了评估运动协调性，将大鼠置于加速旋转杆上（5分钟内转速为4-40 rpm）。测量注射前和注射后30分钟的跌落潜伏期。JNJ63955918不应降低旋转杆测试成绩，证实无运动副作用。所有动物实验均应遵循机构动物护理和使用委员会（IACUC）的指导原则。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
一般药代动力学特性：JNJ63955918 是一种含有三个二硫键的 30 个氨基酸的肽（分子量 3849.62 g/mol）。作为一种肽，其口服生物利用度低（<1%），且易被胃肠道中的蛋白酶降解。全身给药时，该肽必须通过肠外途径（静脉注射、皮下注射、鞘内注射或坐骨神经周围注射）给药。在大鼠皮下注射（0.5 mg/kg）后，由于快速的蛋白水解（由胰蛋白酶样蛋白酶降解）和肾脏清除，其血浆半衰期较短（t1/2 约为 30-60 分钟）。分布容积 (Vd) 较小（约 0.1-0.2 L/kg），表明其主要分布于血浆和组织间液中，因为大分子肽不易穿过细胞膜。由于血脑屏障的存在，脑血浆浓度比小于0.01；然而，坐骨神经周围或鞘内给药可绕过血脑屏障，使药物进入周围神经和脊髓。蛋白结合率中等（约50-70%）。该化合物主要以较小的肽片段经肾脏滤过清除；尿液中排出的完整肽不足5%。该肽在37℃的血浆中可稳定保存长达2小时，但为了进行准确的药代动力学分析，应将血液收集到含有蛋白酶抑制剂（例如，抑肽酶，50 μg/mL）的试管中，并将血浆立即冷冻于-80℃。由于分子量较大，使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）进行定量分析具有挑战性；其他定量方法包括酶联免疫吸附试验（ELISA）或使用[125I]放射性标记。出于研究目的，JNJ63955918 通常以相对较高的局部剂量（每只大鼠 0.1-0.5 毫克）使用，并且不进行全身药代动力学优化。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
一般毒性概况：JNJ63955918 是一种研究级肽，尚未进行正式的 GLP 毒理学研究。体外实验表明，该肽在浓度高达 10 μM 时对背根神经节 (DRG) 神经元、HEK293 细胞和其他细胞系均表现出较低的细胞毒性（MTT 细胞存活率 >90%）。在浓度高达 100 μM 时，未观察到人红细胞溶血（溶血率低于 5%）。在大鼠体内进行的急性毒性研究中，单次皮下注射剂量高达 5 mg/kg 时，未观察到死亡、体重无显著变化、血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）无改变，且主要器官（肝脏、肾脏、心脏）未见组织病理学损伤。在镇痛剂量（0.5 mg/只大鼠，坐骨神经周围注射）下，未观察到运动功能障碍，证实其对Nav1.4（骨骼肌）或Nav1.5（心脏）无脱靶效应。主要安全隐患是潜在的免疫原性，因为源自毒液毒素的肽在重复给药后可能诱发免疫反应。在慢性疼痛模型（每日给药7天）中，未报告明显的过敏或炎症迹象。尽管如此，研究人员在使用该肽时仍应监测过敏反应的迹象（例如，注射部位发红、肿胀、呼吸困难）。该化合物并非管制物质。标准的实验室安全防护措施（手套、实验服）即可满足要求。该肽应冻干后储存于-20℃，避光；复溶后避免反复冻融。用无菌水或PBS（pH 7.4）复溶的肽在4℃下可稳定保存长达1周。仅供研究使用；不可用于人体治疗。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JNJ63955918 的氨基酸序列为：Gly-Pro-Tyr-Cys-Gln-Lys-Trp-Met-Gln-Thr-Cys-Asp-Ser-Glu-Arg-Lys-Cys-Cys-Glu-Gly-Met-Val-Cys-Arg-Leu-Trp-Cys-Lys-Lys-Lys-Leu-Leu（30 个氨基酸）。它含有三个二硫键：Cys4-Cys18、Cys11-Cys23 和 Cys17-Cys27。该肽是狼蛛毒肽 ProTX-II 的衍生物，ProTX-II 也能阻断 Nav1.7，但选择性较低。通过合理的设计和筛选，JNJ63955918 的选择性得到了显著提高（与其他 Nav 亚型相比，选择性提高了 1000 倍以上）。该化合物已在文献中得到广泛表征（Flinspach M 等，Sci Rep. 2017;7:39662）。JNJ63955918-Nav1.7 复合物的晶体结构（PDB：5TCZ）显示，该肽以“门控调节剂”的方式与 II 结构域 (DII) 的电压传感器结构域结合，从而稳定其关闭状态。JNJ63955918 可从多家供应商处购买。通常以三氟乙酸盐 (TFA) 形式供应以提高溶解度。HPLC 纯度通常 >95%。储存：冻干粉末 -20℃ 可保存长达 3 年；复溶溶液（1 mg/mL，PBS 缓冲液）-80℃ 可保存长达 6 个月，避免反复冻融。该化合物仅供研究使用（不可用于人体注射），是疼痛研究和钠通道药理学的重要工具。其高选择性和高效力使其成为验证 Nav1.7 作为非阿片类镇痛靶点的理想探针。
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| 分子式 |
C164H259N47O44S8
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| 分子量 |
3849.62
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| 序列 |
Gly-Pro-Tyr-Cys-Gln-Lys-Trp-Met-Gln-Thr-Cys-Asp-Ser-Glu-Arg-Lys-Cys-Cys-Glu-Gly-Met-Val-Cys-Arg-Leu-Trp-Cys-Lys-Lys-Lys-Leu-Leu (Disulfide bridge: Cys4-Cys18;Cys11-Cys23;Cys17-Cys27)GPYCQKWMQTCDSERKCCEGMVCRLWCKKKLL (Disulfide bridge:Cys4-Cys18;Cys11-Cys23;Cys17-Cys27)
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.2598 mL | 1.2988 mL | 2.5977 mL | |
| 5 mM | 0.0520 mL | 0.2598 mL | 0.5195 mL | |
| 10 mM | 0.0260 mL | 0.1299 mL | 0.2598 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Zocainone
NVP-QBE170
B-GYKI-38233 hydrochloride
(Z)-Flunarizine
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