| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRAC channel
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| 体外研究 (In Vitro) |
μM 时，GSK-7975A 可以降低组胺、白三烯 C4 和细胞因子（TNFα、IL-5/-8/-13 和 TNFα）的释放 50%，同时还减少消耗 FcεRI 的 Ca2+ 流入 [1]。 -7975A 在多种动物物种中增加 T 细胞炎症细胞因子的完全释放，并抑制肥大细胞介质的释放。 GSK-7975A 可抑制钙通过 CRAC 通道的流入。这导致不同浓度制剂对肥大细胞的抑制。 GSK-7975A 不会阻止小鼠和豚鼠肥大细胞释放细胞因子，但它完全阻止小鼠制剂中 T 细胞释放细胞因子 [2]。在人胰腺肺泡细胞中，以浓度悬浮液形式抑制 Ca2+ 释放和/或 Ca2+ 电流激活后毒素诱导的 ORAI1 激活（在对照细胞中观察到 >90% 的抑制水平）。在小鼠中，GSK-7975A 剪刀可阻止人胰腺肺泡细胞开始坏死 [3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 TLCS-AP、CER-AP 和 FAEE-AP 中，GSK-7975A 以剂量和时间耦合的方式抑制急性胰腺炎的全身和局部症状。仅在低剂量时，GSK-7975A 才能显着降低肺 MPO；在升高的水平下，它会显着降低胰腺 MPO 水平、IL-6 和血清酶淀粉。 GSK-7975A 显着降低了 TLCS-AP、CER-AP 和 FAEE-AP 的胰腺组织病理学特征 [3]。
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| 细胞实验 |
构成钙释放激活钙（CRAC）通道的两种关键蛋白质中的功能丧失突变表明了这种离子通道在免疫细胞功能中的关键作用。本研究的目的是证明，使用人、大鼠、小鼠和豚鼠的细胞制剂，在体外使用CRAC通道的高选择性抑制剂可以抑制免疫细胞活化。两种选择性CRAC通道小分子阻断剂；对GSK-5498A和GSK-7975A进行了测试，以证明它们在多种物种中抑制肥大细胞释放介质和T细胞释放促炎细胞因子的能力。GSK-5498A和GSK-7975A均完全抑制了通过CRAC通道的钙内流。这导致抑制了多种人类和大鼠制剂中肥大细胞介质和T细胞因子的释放。豚鼠和小鼠制备的肥大细胞不受GSK-5498A或GSK-7975A的抑制；然而，在小鼠制剂中，T细胞释放的细胞因子被完全阻断。GSK-5498A和GSK-7975A证实了CRAC通道在人类肥大细胞和T细胞功能中的关键作用，并且可以在体外实现抑制。大鼠表现出与人类相似的药理学，促进了这一物种与这一系列分子的未来体内研究。这些观察结果共同为鉴定适用于治疗炎症性疾病临床开发的CRAC阻断剂迈出了关键的一步。[2]
膜片钳电生理学[1] 如前所述，使用膜片钳技术的全细胞变体。一些实验中的电流也是通过使用斜坡协议诱发的，该协议由-120至+120 mV的连续电压斜坡组成。本文的在线知识库www.jacionline.org提供了更多详细信息。 根据需要，将CRACM通道阻断剂GSK-7975A和Synta-6627、Gd3+和La3+直接添加到记录室中。GSK-7975A是来自专利WO 2010/1222089的化合物36。 |
| 动物实验 |
通过导管注射牛磺石胆酸-3-硫酸酯或静脉注射西鲁林或乙醇和棕榈油酸，在C57BL/6J小鼠中诱导急性胰腺炎。随后，在不同时间点给予部分小鼠GSK-7975A或CM_128（ORAI1抑制剂），以评估其局部和全身效应。GSK-7975A和CM_128均能以浓度依赖的方式抑制毒素诱导的ORAI1激活和/或Ca²⁺释放后Ca²⁺电流的激活，在小鼠和人胰腺腺泡细胞中均观察到此现象（抑制率>90%，高于对照细胞）。ORAI1抑制剂还能阻止小鼠和人胰腺腺泡细胞中坏死性细胞死亡途径的激活。 GSK-7975A 和 CM_128 均能以剂量和时间依赖的方式抑制所有 3 种急性胰腺炎模型中的所有局部和全身特征。在胰腺炎诱导后 1 小时给药时，这些药物在多种参数上均显著优于 6 小时给药。[3]
腹腔注射 GSK-7975A 还会延缓小鼠出生后第 6 天视网膜血管的发育，因为它会缩短血管长度并减少血管连接数量，同时增加血管腔隙。此外，我们发现 SARAF 和 Orai1 参与了 VEGF 介导的 [Ca2+]i 升高，并且使用 siRNA 敲低它们会损害 HUVEC 的管状结构形成、增殖和迁移。最后，免疫染色和原位邻位连接分析表明，SARAF 可能与 HUVEC 中的 Orai1 相互作用。因此，这些研究结果首次揭示了 SARAF 和 Orai1 在内皮细胞中的功能性相互作用，并强调了它们在血管生成过程不同阶段中的关键作用。[4] |
| 参考文献 |
[1]. Ashmole I, et al. CRACM/Orai ion channel expression and function in human lung mast cells. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;129(6):1628-35.e2.
[2]. Rice LV, et al. Characterization of selective Calcium-Release Activated Calcium channel blockers in mast cells and T-cells from human, rat, mouse and guinea-pig preparations. Eur J Pharmacol. 2013 Mar 15;704(1-3):49-57. [3]. Wen L, et al. Inhibitors of ORAI1 Prevent Cytosolic Calcium-Associated Injury of Human Pancreatic Acinar Cells and Acute Pancreatitis in 3 Mouse Models. Gastroenterology. 2015 Aug;149(2):481-92.e7. [4]. SARAF and Orai1 Contribute to Endothelial Cell Activation and Angiogenesis. Front Cell Dev Biol . 2021 Mar 4:9:639952. |
| 其他信息 |
背景：细胞外Ca²⁺流入人肺肥大细胞（HLMCs）对于FcεRI依赖性释放预先形成的颗粒衍生介质以及新合成的自体活性物质和细胞因子至关重要。然而，介导这种Ca²⁺流入的离子通道尚不清楚。最近发现的CRACM/Orai离子通道家族成员携带Ca²⁺释放激活的Ca²⁺电流，是潜在的候选者。[1]
目的：研究CRACM通道在HLMCs中的表达和功能。[1] 方法：检测纯化的HLMCs和分离的人支气管中CRACM mRNA、蛋白和功能表达。[1] 结果：在HLMCs中检测到了CRACM1、-2和-3的mRNA转录本以及CRACM1和-2蛋白。在FcεRI依赖性HLMC激活后以及用30 μM肌醇三磷酸透析的HLMC中均检测到了CRACM样电流。在两种条件下获得的Ca²⁺选择性电流均可被10 μM La³⁺和Gd³⁺（已知的CRACM通道阻滞剂）以及两种不同的特异性CRACM通道阻滞剂GSK-7975A和Synta-66阻断。两种阻滞剂均降低了FcεRI依赖性Ca²⁺内流，3 μM GSK-7975A和Synta-66可使组胺、白三烯C₄和细胞因子（IL-5/IL-8/IL-13和TNFα）的释放减少高达50%。 Synta-66 还能抑制离体组织中过敏原依赖性支气管平滑肌收缩。[1] 结论：CRACM 通道的存在、CRACM 样电流以及 CRACM 通道阻滞剂对 HLMC Ca(2+) 内流、介质释放和过敏原诱导的支气管平滑肌收缩的功能性抑制，支持 CRACM 通道在 FcεRI 依赖性 HLMC 分泌中发挥作用。因此，CRACM 通道是治疗哮喘及相关过敏性疾病的潜在靶点。[1] 背景与目的：胞质钙浓度的持续激活会导致胰腺腺泡细胞损伤和坏死。钙释放激活的钙调节因子 ORAI1 是胰腺腺泡细胞中最丰富的 Ca(2+) 内流通道；它能维持暴露于诱发胰腺炎毒素的小鼠体内的钙超载。我们研究了ORAI1在小鼠胰腺腺泡细胞损伤和急性胰腺炎发生发展中的作用。[3] 方法：将小鼠和人腺泡细胞，以及转染表达人ORAI1和人基质相互作用分子1的HEK 293细胞，进行过度刺激或与人胆汁酸、毒胡萝卜素或环吡唑酸孵育，以诱导钙离子内流。向部分细胞中加入GSK-7975A或CM_128，并通过共聚焦显微镜、视频显微镜和膜片钳记录进行分析。通过导管内注射牛磺石胆酸3-硫酸酯或静脉注射西鲁林或乙醇和棕榈油酸，在C57BL/6J小鼠中诱导急性胰腺炎。随后，部分小鼠在不同时间点接受ORAI1抑制剂GSK-7975A或CM_128的治疗，以评估其局部和全身效应。[3] 结果：GSK-7975A和CM_128均能以浓度依赖的方式抑制小鼠和人胰腺腺泡细胞中毒素诱导的ORAI1激活和/或Ca²⁺释放后Ca²⁺电流的激活（抑制率超过对照细胞的90%）。ORAI1抑制剂还能阻止小鼠和人胰腺腺泡细胞中坏死性细胞死亡途径的激活。GSK-7975A和CM_128均能以剂量和时间依赖的方式抑制所有3种急性胰腺炎模型中的所有局部和全身特征。在诱导胰腺炎后 1 小时给药与 6 小时给药相比，这些药物在多种参数上均显示出显著更高的疗效。[3] 结论：胞质钙超载（由 ORAI1 介导）是急性胰腺炎发病机制的一部分。ORAI1 抑制剂有望用于治疗胰腺炎患者。[3] |
| 分子式 |
C18H12F5N3O2
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|---|---|
| 分子量 |
397.298801422119
|
| 精确质量 |
397.084
|
| 元素分析 |
C, 54.42; H, 3.04; F, 23.91; N, 10.58; O, 8.05
|
| CAS号 |
1253186-56-9
|
| PubChem CID |
59547990
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
462.2±45.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
233.3±28.7 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.574
|
| LogP |
2.88
|
| tPSA |
67.2Ų
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
540
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC(C1C=C(C=CC=1CN1C=CC(NC(C2C(=CC=CC=2F)F)=O)=N1)O)(F)F
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| InChi Key |
CPYTVBALBFSXSH-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H12F5N3O2/c19-13-2-1-3-14(20)16(13)17(28)24-15-6-7-26(25-15)9-10-4-5-11(27)8-12(10)18(21,22)23/h1-8,27H,9H2,(H,24,25,28)
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| 化学名 |
2,6-difluoro-N-(1-(4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzamide
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| 别名 |
GSK-7975A; GSK 7975A; GSK7975A; GSK-7975; GSK 7975; GSK7975; GSK-7975A; 1253186-56-9; 2,6-difluoro-N-(1-(4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrazol-3-yl)benzamide; CHEMBL4570175; 2,6-difluoro-N-[1-[[4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrazol-3-yl]benzamide; 2,6-difluoro-N-(1-{[4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl}pyrazol-3-yl)benzamide; SCHEMBL705705; GSK7975A;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 90 mg/mL (~226.53 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.29 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5170 mL | 12.5849 mL | 25.1699 mL | |
| 5 mM | 0.5034 mL | 2.5170 mL | 5.0340 mL | |
| 10 mM | 0.2517 mL | 1.2585 mL | 2.5170 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
GV-58
丁酸氯维地平
NNC 55-0396
依碳氯替泼诺
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