| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FAK (Ki = 0.4 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：GSK2256098是葛兰素史克开发的一种小分子，作为选择性FAK（粘着斑激酶）激酶抑制剂，通过靶向FAK酪氨酸（Y）397的磷酸化位点来抑制FAK活性。GSK2256098抑制胰腺导管的生长和存活腺癌细胞。与最近的 FAK 家族成员 Pyk2 相比，它对 FAK 的选择性高出一千倍。 GSK2256098 通过靶向 FAK 酪氨酸 (Y) 397 的磷酸化位点来抑制 FAK 活性。GSK2256098 处理导致 PTEN 突变 (Ishikawa) 细胞对 pFAK(Y397) 的抑制作用强于 PTEN 野生型 (Hec1A) 细胞。 Ishikawa 细胞比处理过的 Hec1A 细胞对 GSK2256098 更敏感。用野生型 PTEN 构建体转染 Ishikawa 细胞，用 GSK2256098 处理后，pFAK(Y397) 表达没有变化。与 Hec1a 细胞相比，在 Ishikawa 细胞中观察到细胞活力降低，对化疗（紫杉醇和托泊替康）与 GSK2256098 组合的敏感性增强。激酶检测：与最接近的 FAK 家族成员 Pyk2 相比，GSK2256098 对 FAK 的选择性高出千倍。 GSK2256098 通过靶向 FAK 的磷酸化位点酪氨酸 (Y) 397 抑制 FAK 活性。GSK2256098 抑制癌细胞系 OVCAR8（卵巢）、U87MG（脑）和 A549（肺）中的 FAK 活性或 Y397 磷酸化，IC50 为 15分别为 8.5 和 12 nM。细胞测定：PDAC细胞在6孔板上培养。当细胞在常规培养基中汇合达到约70%时，将细胞在含有0.1-10μM GSK2256098的培养基中孵育48或72小时。处理结束后，重新接种细胞并保存 9 天，然后使用克隆试剂对细胞进行染色，并对蓝色菌落进行计数。 GSK2256098 已开发用于通过靶向 FAK 酪氨酸磷酸化位点来抑制 FAK 活性(Y) 397. 孵育 30 分钟后，GSK2256098 抑制癌细胞系 OVCAR8（卵巢）、U87MG（脑）和 A549（肺）中的 FAK 活性或 Y397 磷酸化，IC50 值为 15、8.5 和 12 nM ， 分别。此外，数据表明，GSK2256098 对 FAK 的细胞抑制最早可在培养细胞中 30 分钟发生，在小鼠肿瘤异种移植物中持续长达 12 小时。 GSK2256098 抑制 FAK 激酶活性可降低 Akt 和 ERK 活性。 PI3K/Akt 和 ERK 信号传导有助于细胞存活，这意味着 GSK2256098 在减弱特定类型 PDAC 细胞的异常存活途径方面具有药理学价值。 GSK2256098可以通过caspase-9/PARP相关途径促进L3.6P1细胞凋亡。它以 FAK 特异性方式减弱 PDAC 细胞的异常生长和异常运动。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在血脑屏障完整的小鼠和大鼠中进行的药代动力学 (PK) 研究表明，GSK2256098 对中枢神经系统的渗透性较差。然而，它在 GBM（胶质母细胞瘤）患者肿瘤中的浓度超过了与临床前活性相关的浓度。 在 Ishikawa 原位小鼠模型中，与接种 Hec1A 细胞的小鼠相比，用 GSK2256098 治疗可导致肿瘤重量降低和转移减少。与 Hec1a 模型相比，Ishikawa 模型中用 GSK2256098 治疗的肿瘤具有较低的微血管密度 (CD31)、较少的细胞增殖 (Ki67) 和较高的细胞凋亡 (TUNEL) 率。 GSK2256098 可能对 PTEN 突变子宫癌患者有治疗益处，PTEN 代表了一种潜在的预测生物标志物。众所周知，FAK 在血管生成、增殖和细胞凋亡中发挥重要作用，因此对从治疗实验中收集的肿瘤样本进行了检查。评估 CD31，观察到用 GSK2256098 和紫杉醇治疗的小鼠肿瘤中的微血管密度显着低于媒介物对照组小鼠的肿瘤中（P<0.05）。这在两种模型中都是一致的，但石川肿瘤的微血管密度最低。使用 GSK2256098 治疗的小鼠中的所有肿瘤模型均表现出比对照小鼠更少的通过 Ki67 的增殖。 Ishikawa 肿瘤对治疗的反应具有最低的 Ki67 表达。 GSK2256098 治疗后，Ishikawa 肿瘤比 Hec1A 肿瘤具有更高的细胞凋亡指数。在使用 GSK2256098 和紫杉醇联合治疗的所有模型中均观察到显着的细胞凋亡率
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| 酶活实验 |
FAK 家族中最接近的成员 Pyk2 对 FAK 的选择性比 GSK2256098 低一千倍。通过关注 FAK 的磷酸化位点酪氨酸 (Y) 397，GSK2256098 抑制 FAK 活性。对于 OVCAR8（卵巢）、U87MG（脑）和 A549（肺癌）癌细胞系，GSK2256098 抑制 FAK 活性或 Y397 磷酸化，IC50 分别为 15、8.5 和 12 nM。
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| 细胞实验 |
PDAC 细胞在 96 孔板的孔中生长。孔中装有 10 微升 MTS（总共 100 μL）。将板在 37°C 下孵育 10 至 30 分钟后，在酶标仪上测量反应后的 MTS 在 450 nm 波长处的吸光度。 GSK2256098 对细胞活力的 IC50 使用 Sigma 图程序确定。使用 6 孔板培养 PDAC 细胞。当细胞在常规培养基中汇合达到大约 70% 后，将细胞在含有 0.1–10 μM GSK2256098 的培养基中孵育 48 或 72 小时。处理结束后重新接种细胞并储存九天。用克隆试剂对细胞进行染色后，对蓝色菌落进行计数[1]。
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| 动物实验 |
Mice: The mice used are female athymic nude mice aged 8–12 weeks. In experimental therapy, 4x106 Ishikawa or Hec1A cells are injected into the uterus horn. The mice are randomized (n = 10 mice per group) based on the following groups after receiving tumor cell injection: 1) 100 microliters of a vehicle control (orally, daily); 2) 75 milligrams per kilogram of GSK2256098 in 100 microliters of vehicle (orally, daily); 3) 2.5 milligrams per kilogram of Paclitaxel in 200 microliters of PBS (intraperitoneally, weekly); and 4) GSK2256098 and Paclitaxel (doses and frequencies mentioned above). After the tumor injection, therapy is started 10–14 days later. Four to six weeks after treatment initiation, the mice are checked for side effects and cervically dislocated for death. Each mouse's weight, the total weight of the tumor, the location and quantity of tumor nodules are noted for each treatment group at the end of the experiment. In order to process tumor samples for additional analysis, they are either frozen in a medium with the ideal cutting temperature or paraffin-embedded in a section fixed in formalin.
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| 参考文献 |
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| 分子式 |
C20H23CLN6O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
414.89
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| 精确质量 |
414.16
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| 元素分析 |
C, 57.90; H, 5.59; Cl, 8.54; N, 20.26; O, 7.71
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| CAS号 |
1224887-10-8
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| 相关CAS号 |
1416771-10-2 (HCl);1224887-10-8;
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| SMILES |
CC1=NN(C(=C1)NC2=NC=C(C(=C2)NC3=CC=CC=C3C(=O)NOC)Cl)C(C)C
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| InChi Key |
BVAHPPKGOOJSPU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H23ClN6O2/c1-12(2)27-19(9-13(3)25-27)24-18-10-17(15(21)11-22-18)23-16-8-6-5-7-14(16)20(28)26-29-4/h5-12H,1-4H3,(H,26,28)(H2,22,23,24)
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| 化学名 |
2-[[5-chloro-2-[(5-methyl-2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)amino]pyridin-4-yl]amino]-N-methoxybenzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外) |
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| 溶解度 (体内) |
Solubility in Formulation 1: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 400 μL PEG300 and mix evenly; then add 50 μL Tween-80 to the above solution and mix evenly; then add 450 μL normal saline to adjust the volume to 1 mL. Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution. Solubility in Formulation 2: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution. For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of corn oil and mix evenly. 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4103 mL | 12.0514 mL | 24.1028 mL | |
| 5 mM | 0.4821 mL | 2.4103 mL | 4.8206 mL | |
| 10 mM | 0.2410 mL | 1.2051 mL | 2.4103 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02523014 | Recruiting | Drug: Vismodegib Drug: FAK Inhibitor GSK2256098 |
Intracranial Meningioma NF2 Gene Mutation |
Alliance for Clinical Trials in Oncology |
August 2015 | Phase 2 |
| NCT02551653 | Completed | Drug: [11C]-GSK2256098 500 MBq | Hypertension, Pulmonary | GlaxoSmithKline | November 17, 2015 | Phase 1 |
| NCT02428270 | Completed | Drug: GSK2256098 Drug: Trametinib |
Pancreatic Cancer Adenocarcinoma |
University Health Network, Toronto | April 2016 | Phase 2 |
| NCT01938443 | Completed | Drug: GSK2256098 Drug: Trametinib |
Cancer Neoplasms |
GlaxoSmithKline | November 18, 2013 | Phase 1 |
| NCT01138033 | Completed | Drug: GSK2256098 | Cancer | GlaxoSmithKline | July 27, 2010 | Phase 1 |
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