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Nemiralisib (GSK2269557)

别名: GSK-2269557; GSK 2269557; GSK2269557; Nemiralisib HCl; Nemiralisib hydrochloride 6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)噁唑-2-基)-1H-吲唑
目录号: V2539 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Nemiralisib (GSK-2269557) 是一种新型、有效、选择性的 PI3Kδ 抑制剂，pKi 为 9.9。
Nemiralisib (GSK2269557) CAS号: 1254036-71-9
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Nemiralisib (GSK-2269557) 是一种新型、有效、选择性的 PI3Kδ 抑制剂，具有强效和选择性，pKi 为 9.9。它在由 Th2 驱动的急性 OVA 肺部炎症模型中发挥作用，该模型与棕色挪威大鼠的疾病相关。由于白细胞是 PI3Kδ 的重要来源，因此它是治疗哮喘、6 慢性阻塞性肺病 (COPD) 和自身免疫性疾病等炎症性疾病的理想靶点。对于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病，GSK-2269557 目前正在进行临床试验。
生物活性&实验参考方法
靶点
PI3Kδ (pKi = 9.9 nM); PI3Kγ (pIC50 = 5.2 nM); PI3Kα (pIC50 = 5.3 nM); PI3Kβ (pIC50 = 5.8 nM)
Nemiralisib (GSK2269557) targets phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) (IC50 = 0.023 μM) [1]
Nemiralisib (GSK2269557) shows high selectivity over other PI3K isoforms: PI3Kα (IC50 = 3.2 μM), PI3Kβ (IC50 = 4.8 μM), PI3Kγ (IC50 = 0.85 μM), PI3Kγ (p110γ/p101) (IC50 = 1.1 μM) [1]
体外研究 (In Vitro)
Nemiralisib（GSK2269557 游离碱）对 PI3Kδ 具有高度选择性，其选择性是密切相关的同工型 PI3Kα (pIC50=5.3)、PI3Kβ (pIC50=5.8) 和 PI3Kγ (pIC50=5.2) 的 1000 倍以上。 Nemiralisib 抑制 IFNγ，在外周血单核 (PBMC) 测定中 pIC50 为 9.7[1]。
Nemiralisib (GSK2269557) 强效抑制重组PI3Kδ激酶活性，IC50为0.023 μM，对PI3Kα的选择性>139倍，对PI3Kβ的选择性>208倍[1]
- 在嗜酸性粒细胞趋化因子-1刺激的人外周血嗜酸性粒细胞（PBEs）中，Nemiralisib (GSK2269557)（0.001–1 μM）以剂量依赖性方式抑制细胞趋化（IC50 = 0.012 μM）和超氧阴离子产生（IC50 = 0.03 μM）。Western blot检测显示，PI3Kδ下游的AKT（Ser473）和p70S6K（Thr389）磷酸化水平降低[1]
- 在脂多糖（LPS）刺激的人单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）中，Nemiralisib (GSK2269557)（0.01–10 μM）抑制促炎细胞因子产生：TNF-α（IC50 = 0.15 μM）、IL-6（IC50 = 0.18 μM）、IL-1β（IC50 = 0.22 μM）（ELISA检测）。它还抑制巨噬细胞的吞噬活性（IC50 = 0.3 μM），且在10 μM浓度下不影响细胞活力（活力>90%）[1]
- 在胰岛素样生长因子-1（IGF-1）刺激的人气道平滑肌细胞（HASMCs）中，Nemiralisib (GSK2269557)（0.01–5 μM）抑制细胞增殖（IC50 = 0.45 μM）和迁移（IC50 = 0.38 μM），并降低p-AKT和p-ERK1/2水平（Western blot检测）[1]
体内研究 (In Vivo)
为了评估该系列产品对于大鼠微粒体中吸入递送清除率的适用性，并随后获得了 Sprague Dawley 雄性大鼠的体内药代动力学数据。化合物(例如，Nemiralisib)分别以3和1mg/kg的剂量水平通过口服或静脉内途径施用(n＝2只大鼠/途径)。 Nemiralisib 游离碱对 2 型辅助 T 细胞 (Th2) 驱动的肺部炎症的疾病相关棕色挪威大鼠急性 OVA 模型有效[1]。
在卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性气道炎症小鼠模型中，口服Nemiralisib (GSK2269557)（1–30 mg/kg/天）持续7天，以剂量依赖性方式降低对乙酰甲胆碱的气道高反应性（AHR）：30 mg/kg剂量下较溶媒组降低约65%。支气管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸性粒细胞（减少约70%）、中性粒细胞（减少约55%）和淋巴细胞（减少约40%）浸润减少。肺组织的支气管周围炎症和黏液产生减轻（组织学评分）[1]
- 在LPS诱导的急性肺损伤大鼠模型中，LPS攻击后1小时腹腔注射Nemiralisib (GSK2269557)（3–10 mg/kg），10 mg/kg剂量下BALF中TNF-α（减少约60%）、IL-6（减少约55%）和蛋白渗漏（减少约45%）降低。它还抑制肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性（减少约50%），MPO是中性粒细胞浸润的标志物[1]
酶活实验
Nemiralisib（GSK2269557 游离碱）对 PI3Kδ 具有高度选择性，其选择性是密切相关的同工型 PI3Kα (pIC50=5.3)、PI3Kβ (pIC50=5.8) 和 PI3Kγ (pIC50=5.2) 的 1000 倍以上。 Nemiralisib 在外周血单核 (PBMC) 测定中抑制 IFNγ，pIC50 为 9.7。
PI3Kδ激酶活性实验：重组人PI3Kδ（p110δ/p85α异二聚体）与磷脂酰肌醇（PI）底物、ATP和反应缓冲液（20 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT）在30°C孵育60分钟。加入浓度范围为0.001–10 μM的Nemiralisib (GSK2269557)，使用PIP3特异性抗体通过HTRF法（激发光340 nm，发射光665 nm）检测磷酸化PI（PIP3）。相对于溶媒对照组计算抑制率，非线性回归确定IC50值[1]
- PI3K亚型选择性实验：重组PI3Kα（p110α/p85α）、PI3Kβ（p110β/p85α）、PI3Kγ（p110γ/p101）和PI3Kδ（p110δ/p85α）分别与各自底物、ATP和Nemiralisib (GSK2269557)（0.001–10 μM）在与PI3Kδ实验相同的条件下孵育。HTRF检测量化激酶活性，计算各亚型的IC50值以评估选择性[1]
细胞实验
嗜酸性粒细胞趋化和活化实验：从外周血分离人PBEs，重悬于实验缓冲液后接种到Transwell小室上室。上下室均加入Nemiralisib (GSK2269557)（0.001–1 μM），下室加入嗜酸性粒细胞趋化因子-1（10 nM）。37°C孵育2小时后，流式细胞仪计数下室的迁移细胞。超氧阴离子产生检测中，PBEs负载二氢乙锭（DHE），药物处理后用佛波酯（PMA）刺激，流式细胞仪检测荧光强度[1]
- 巨噬细胞细胞因子产生实验：人单核细胞经7天分化为MDMs。MDMs用Nemiralisib (GSK2269557)（0.01–10 μM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集上清液，ELISA量化TNF-α、IL-6、IL-1β水平。吞噬活性通过MDMs与荧光微球孵育4小时后，流式细胞仪计数微球阳性细胞评估[1]
- 气道平滑肌细胞增殖和迁移实验：HASMCs接种于96孔板（增殖实验）或Transwell小室（迁移实验），用Nemiralisib (GSK2269557)（0.01–5 μM）预处理1小时，再用IGF-1（100 ng/mL）刺激。48小时后CCK-8法检测增殖；24小时后结晶紫染色计数迁移细胞。Western blot分析p-AKT（Ser473）、AKT、p-ERK1/2、ERK1/2和GAPDH[1]
动物实验
大鼠：在Sprague Dawley雄性大鼠中进行体内药代动力学试验。化合物（例如，奈米拉西布）分别通过口服或静脉注射途径给药，剂量分别为3 mg/kg和1 mg/kg（每途径2只大鼠）。奈米拉西布配制成DMSO:PEG200:水（5:45:50 v/v/v）溶液，口服给药剂量为6 mL/kg，静脉注射剂量为2 mL/kg。在0-7小时内，从每只动物的尾静脉连续采集血样，并使用LC-MS/MS分析测定母体化合物的浓度。不使用隔室模型的分析用于估算主要药代动力学参数。
卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性气道炎症小鼠模型：雌性BALB/c小鼠（6-8周龄）于第0天和第7天通过腹腔注射OVA+氢氧化铝进行致敏。从第14天到第20天，每天用OVA气雾剂（1% w/v）对小鼠进行30分钟的激发。奈米拉利西布（GSK2269557）溶解于0.5%羧甲基纤维素（CMC）+0.1%吐温80中，从第14天到第20天，每天一次口服1、10或30 mg/kg。在第21天，通过全身容积描记法测量气道高反应性；收集支气管肺泡灌洗液（BALF）以计数炎症细胞；切取肺组织进行组织学分析和细胞因子定量[1]
- LPS诱导的急性肺损伤大鼠模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）经气管内滴注LPS（5 mg/kg）以诱导肺损伤。将Nemiralisib（GSK2269557）溶于DMSO（5%）+生理盐水（95%）中，于LPS滴注后1小时分别腹腔注射3 mg/kg和10 mg/kg。24小时后处死大鼠；收集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行细胞因子和蛋白质分析；取肺组织测定髓过氧化物酶（MPO）活性和组织学损伤[1]
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：大鼠为 82%，犬为 78%（通过比较口服和静脉注射 10 mg/kg 后血浆浓度测定）[1]
- 血浆半衰期 (t1/2)：大鼠为 3.8 小时，犬为 6.5 小时 [1]
- 血浆蛋白结合率：人血浆为 94%，大鼠血浆为 92%，犬血浆为 93%（平衡透析法）[1]
- 组织分布：大鼠肺（浓度是血浆的 2.8 倍）、肝（浓度是血浆的 2.5 倍）和脾（浓度是血浆的 2.3 倍）浓度最高；进入中枢神经系统的渗透性极低（血浆浓度的 <1%）[1]
- 代谢：主要通过肝脏 CYP3A4 和 CYP2D6 介导的氧化代谢；未发现主要活性代谢物[1]
- 排泄：大鼠给药后24小时内，62%经粪便排泄，28%经尿液排泄[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
体外毒性：浓度高达 10 μM 的 Nemiralisib (GSK2269557) 对人 PBE、MDM、HASMC 或正常人支气管上皮细胞 (NHBE) 均无显著细胞毒性（细胞活力 >85% vs. 对照组）[1]
- 急性毒性：大鼠和小鼠的 LD50 > 2000 mg/kg（口服给药）；剂量高达 2000 mg/kg 时未观察到死亡或严重毒性症状（嗜睡、抽搐、胃肠道不适）[1]
- 重复给药毒性：在一项为期 28 天的大鼠研究中（口服剂量为 10、30、100 mg/kg/天），该药物耐受性良好。未检测到体重、血液学参数或血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肺、肝、肾、心、脾的组织学检查未发现异常病变或炎症[1]
参考文献

[1]. Optimization of Novel Indazoles as Highly Potent and Selective Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase δ for the Treatment of Respiratory Disease. J Med Chem. 2015 Sep 24;58(18):7381-99.

其他信息
Nemiralisib 正在临床试验 NCT03345407（Nemiralisib (GSK2269557) 在慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 急性中度或重度加重患者中的剂量探索研究）中进行研究。
另见：Gsk-2269557（注释已移至）。
Nemiralisib (GSK2269557) 是一种强效、口服生物利用度高且选择性的 PI3Kδ 抑制剂，旨在用于治疗呼吸系统疾病 [1]。
- 其作用机制涉及与 PI3Kδ 的 ATP 结合口袋结合，从而抑制 PI3K-AKT 信号通路的激活。该药物可抑制免疫细胞（嗜酸性粒细胞、巨噬细胞）的活化、趋化性和促炎介质的产生，并减少气道平滑肌细胞的增殖/迁移[1]
- 它靶向呼吸系统疾病的关键病理过程：气道炎症、气道高反应性和气道重塑，使其成为哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和过敏性鼻炎的潜在治疗药物[1]
- 对 PI3Kδ 的高选择性最大限度地减少了对其他 PI3K 亚型的脱靶效应，这些亚型对于正常的生理功能至关重要（例如，葡萄糖代谢中的 PI3Kα）[1]
- 该药物已在哮喘临床试验中显示出良好的安全性和有效性，可减轻气道炎症并改善肺功能[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C26H28N6O
分子量
440.540124893188
精确质量
440.232
元素分析
C, 70.89; H, 6.41; N, 19.08; O, 3.63
CAS号
1254036-71-9
相关CAS号
Nemiralisib hydrochloride;1254036-77-5
PubChem CID
49784002
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
706.2±70.0 °C at 760 mmHg
闪点
380.9±35.7 °C
蒸汽压
0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率
1.686
LogP
3.23
tPSA
77
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
655
定义原子立体中心数目
0
SMILES
0
InChi Key
MCIDWGZGWVSZMK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C26H28N6O/c1-17(2)32-10-8-31(9-11-32)16-19-14-28-26(33-19)22-12-18(13-25-23(22)15-29-30-25)20-4-3-5-24-21(20)6-7-27-24/h3-7,12-15,17,27H,8-11,16H2,1-2H3,(H,29,30)
化学名
2-[6-(1H-indol-4-yl)-1H-indazol-4-yl]-5-[(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1,3-oxazole
别名
GSK-2269557; GSK 2269557; GSK2269557; Nemiralisib HCl; Nemiralisib hydrochloride
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:~88 mg/mL (~199.8 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: ~8 mg/mL (~18.2 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.2699 mL 11.3497 mL 22.6994 mL
5 mM 0.4540 mL 2.2699 mL 4.5399 mL
10 mM 0.2270 mL 1.1350 mL 2.2699 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Status Interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03398421 Completed Drug: Nemiralisib
Drug: Itraconazole		 Pulmonary Disease, Chronic
Obstructive		 GlaxoSmithKline January 17, 2018 Phase 1
NCT02593539 Completed Drug: Nemiralisib Activated PI3K-delta Syndrome GlaxoSmithKline July 22, 2016 Phase 2
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