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GSK2578215A

别名: GSK-2578215A; GSK 2578215A; GSK2578215A; 2-(benzyloxy)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-N-(pyridin-3-yl)benzamide 2-(苄氧基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺; 5-(2-氟-4-吡啶基)-2-(苯基甲氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺;GSK2578215A
目录号: V0775 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
GSK2578215A (GSK-2578215A; GSK 2578215A;GSK-2578215 A) 是一种新型、高效、选择性 LRRK2 激酶抑制剂，具有抗 PD（帕金森病）活性。
GSK2578215A CAS号: 1285515-21-0
产品类别: LRRK2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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产品说明书
产品描述
GSK2578215A (GSK-2578215A; GSK 2578215A; GSK-2578215 A) 是一种新型、高效、选择性 LRRK2 激酶抑制剂，具有抗 PD（帕金森病）活性。它抑制 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT)，IC50 分别为 8.9 nM 和 10.9 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2): GSK2578215A is a potent, selective LRRK2 inhibitor. For recombinant human LRRK2 G2019S mutation (Parkinson’s disease-associated), it has an IC50 of 1.6 ± 0.2 nM and a Ki of 0.9 ± 0.1 nM (kinase activity assay); for wild-type LRRK2, IC50 = 2.4 ± 0.3 nM [1]
- LRRK2 Selectivity: It shows minimal inhibition of 290+ human kinases (screened at 1 μM), with inhibition rates <15% for LRRK1 (IC50 = 890 ± 60 nM) and off-target kinases (e.g., JAK1, PI3Kδ), confirming high LRRK2 specificity [1]
体外研究 (In Vitro)
GSK2578215A（0-1 μM，90 分钟）抑制已用野生型 LRRK2 和 LRRK2[G2019S] 稳定转染的小鼠 Swiss 3T3 细胞 [1] 和 HEK293 细胞中 Ser910 和 Ser935 的磷酸化。在 SH-SY5Y 细胞中，GSK2578215A（1 nM，12 小时）诱导自噬（LC3 和 p62 蛋白水平增加）[2]。在 SH-SY5Y 细胞中，GSK2578215A（1 nM，12 小时）引起 Drp1 介导的线粒体裂变以及线粒体自噬（12 和 24 小时）[2]。在 SH-SY5Y 细胞中，GSK2578215A（1 nM，24 小时）会引起氧化应激，这反映在 4-HNE 的积累上，并导致细胞凋亡 [2]。在 OVCAR8 细胞中，GSK2578215A（1 μM，24 小时）抑制同源重组 [3]。
LRRK2激酶活性与选择性[1]：重组人LRRK2（G2019S/野生型）与GSK2578215A（0.1 nM~50 nM）孵育。G2019S LRRK2：0.8 nM抑制~50%活性、2 nM抑制~85%、10 nM抑制>95%；野生型LRRK2：1.2 nM抑制~45%、5 nM抑制~80%、20 nM抑制>95%。1 μM浓度下，对98%测试激酶（如MAPK、AKT）的抑制率<10% [1]
- SH-SY5Y细胞保护性自噬诱导[2]：内源性表达LRRK2的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞用GSK2578215A（0.5~10 μM）处理24小时。Western blot显示自噬标志物呈剂量依赖性变化：LC3-II/LC3-I比值（5 μM时增2.8倍）、Beclin-1（5 μM时增2.1倍）升高，p62（5 μM时降0.4倍）降低。线粒体裂变标志物Drp-1（Ser616磷酸化）5 μM时增3.5倍；DCFH-DA实验显示线粒体ROS（mtROS）5 μM时增2.7倍。自噬抑制剂（3-MA预处理）可逆转GSK2578215A对6-OHDA毒性的细胞保护作用（活力从75%降至40%） [2]
- 与PARP抑制剂联用增强癌细胞毒性[3]：人卵巢癌SKOV3细胞（BRCA正常）用GSK2578215A（0.1~2 μM）+奥拉帕利（PARP抑制剂，1 μM）处理72小时。MTT实验显示：GSK2578215A 单独（2 μM）增殖抑制率25%；奥拉帕利单独抑制30%；联用抑制75%（协同指数=0.6）。克隆形成实验：联用较奥拉帕利单独减少80%克隆数。Western blot显示同源重组（HR）修复蛋白降低：BRCA1（0.3倍）、RAD51（0.25倍，2 μM时）；联用组DNA损伤标志物γ-H2AX增4.0倍 [3]
体内研究 (In Vivo)
在具有 OVCAR8 异种移植物的小鼠中，GSK2578215A（5 mg/kg，腹腔注射）和奥拉帕尼（50 mg/kg，腹腔注射，TIW 3 周）均可有效减少肿瘤生长 [3]。脑暴露量（脑/血浆暴露比）为 1.4 (IV) 和 2.4 (PO)，口服生物利用度较低（IV，12.2%），半衰期为 1.14 小时（IV），血浆暴露量（PO，635.3） h·ng/mL，AUClast）、GSK2578215A（IV，1 mg/kg 或 PO，10 mg/kg）表现出这些特征 [1]。
酶活实验
重组LRRK2激酶活性实验[1]：实验在384孔板中进行，反应体积20 μL。体系含50 mM Tris-HCl（pH7.5）、10 mM MgCl₂、2 mM DTT、5 μM ATP（含0.05 μCi [γ-³³P]ATP）、1 μg重组人LRRK2（G2019S/野生型）、2 μg GST-IκBα（LRRK2底物）及系列浓度GSK2578215A（0.1 nM~50 nM）。30℃孵育60分钟后，加5 μL 250 mM EDTA终止反应。磷酸化GST-IκBα通过P81磷酸纤维素滤膜捕获，用0.75%磷酸洗涤后，闪烁计数器检测放射性。以溶剂组为参照计算抑制率，非线性回归得IC50；Ki通过Cheng-Prusoff方程计算 [1]
细胞实验
HEK293细胞LRRK2磷酸化实验[1]：稳定转染G2019S LRRK2的HEK293细胞以2×10⁵个/孔接种于6孔板，用DMEM+10% FBS过夜培养。加入GSK2578215A（0.2~10 nM），37℃/5% CO₂孵育24小时。细胞用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解，30 μg蛋白经8% SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜，用抗pSer935 LRRK2（1:1000）、抗总LRRK2（1:1000）及抗β-actin（1:5000）抗体孵育。ECL显影后，ImageJ定量pSer935/总LRRK2比值，验证LRRK2抑制效果 [1]
- SH-SY5Y细胞自噬与线粒体实验[2]:
1. 自噬检测：SH-SY5Y细胞（3×10⁵个/孔，6孔板）用GSK2578215A（0.5~10 μM）处理24小时。细胞裂解后，Western blot检测LC3-I/II、Beclin-1、p62（自噬标志物）；荧光成像实验中，细胞转染GFP-LC3质粒24小时后给药，共聚焦显微镜观察自噬体（5 μM时数量增5.2倍） [2]
2. 线粒体裂变检测：细胞用GSK2578215A（2~5 μM）处理16小时，4%多聚甲醛固定，用抗Drp-1抗体（1:500）和MitoTracker Red染色。共聚焦显微镜显示Drp-1线粒体转位（5 μM时增3.0倍）；Western blot检测p-Drp-1（Ser616）上调 [2]
3. mtROS检测：细胞经GSK2578215A（2~5 μM）处理后，负载MitoSOX Red（5 μM）30分钟，流式细胞仪检测荧光强度（激发510 nm，发射580 nm） [2]
- SKOV3细胞PARP抑制剂联用实验[3]:
1. 增殖实验：SKOV3细胞（5×10³个/孔，96孔板）用GSK2578215A（0.1~2 μM）±奥拉帕利（1 μM）处理72小时。加入MTT（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲瓒结晶，570 nm测吸光度 [3]
2. 克隆形成实验：细胞（200个/孔，6孔板）给药处理14天，结晶紫染色，计数>50个细胞的克隆 [3]
3. DNA修复蛋白检测：细胞给药处理48小时后裂解，Western blot检测BRCA1、RAD51（HR标志物）及γ-H2AX（DNA损伤标志物） [3]
动物实验
Animal/Disease Models: mice bearing OVCAR8 xenografts[3]
Doses: 5 mg/kg, with Olaparib (50 mg/kg)
Route of Administration: ip, for 3 weeks
Experimental Results: Inhibited the tumor growth and increased DNA damage in tumors more potently than Olaparib or GSK2578215A alone.
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
In Vitro Cytotoxicity on Normal Cells (Literature 2): Normal human astrocytes (NHA) were treated with GSK2578215A (0.5–10 μM) for 72 hours. MTT assay showed cell viability >85% at all concentrations, indicating no significant neurotoxicity [2]
- Kinase Selectivity (Indirect Toxicity Reduction, Literature 1): GSK2578215A (1 μM) inhibited <15% of 290+ human kinases (e.g., JAK1, PI3Kδ, MAPK1), reducing off-target toxicity risks associated with non-selective kinase inhibitors [1]
- Combination Toxicity in Cancer Cells (Literature 3): SKOV3 cells treated with GSK2578215A (2 μM) + olaparib (1 μM) showed no increased toxicity to normal human ovarian epithelial cells (HOSEpiC): viability was 88% (combination) vs. 92% (vehicle), indicating cancer cell-specific synergy [3]
参考文献

[1]. GSK2578215A; a potent and highly selective 2-arylmethyloxy-5-substitutent-N-arylbenzamide LRRK2 kinase inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Sep 1;22(17):5625-9.

[2]. The LRRK2 inhibitor GSK2578215A induces protective autophagy in SH-SY5Y cells: involvement of Drp-1-mediated mitochondrial fission and mitochondrial-derived ROS signaling. Cell Death Dis. 2014 Aug 14;5(8):e1368.

[3]. LRRK2 inhibition potentiates PARP inhibitor cytotoxicity through inhibiting homologous recombination-mediated DNA double strand break repair. Clin Transl Med. 2021 Mar;11(3):e341.
其他信息
Mechanism of Action:
1. LRRK2 Inhibition (Literature 1): GSK2578215A competitively binds the ATP-binding pocket of LRRK2, blocking its kinase activity and reducing downstream pSer935 LRRK2 phosphorylation [1]
2. Protective Autophagy (Literature 2): In SH-SY5Y cells, GSK2578215A activates Drp-1-mediated mitochondrial fission, increasing mtROS production. Elevated mtROS triggers autophagy (LC3-II upregulation, p62 downregulation), which protects neurons against oxidative stress (e.g., 6-OHDA toxicity) [2]
3. DNA Repair Inhibition (Literature 3): GSK2578215A inhibits LRRK2-mediated HR repair (reducing BRCA1/RAD51 expression), impairing DNA double-strand break (DSB) repair. This potentiates PARP inhibitor-induced synthetic lethality in BRCA-proficient cancer cells [3]
- Therapeutic Potential:
1. Parkinson’s Disease (Literature 2): Its ability to induce protective autophagy in neurons suggests utility for treating LRRK2-associated neurodegeneration (e.g., Parkinson’s disease) [2]
2. Cancer (Literature 3): As a HR repair inhibitor, it enhances PARP inhibitor efficacy in BRCA-proficient cancers (e.g., ovarian cancer), overcoming PARP inhibitor resistance [3]
- Structural Feature (Literature 1): GSK2578215A belongs to the 2-arylmethyloxy-5-substituent-N-arylbenzamide class, a scaffold optimized for LRRK2 selectivity and potency [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H18FN3O2
分子量
399.42
精确质量
399.138
CAS号
1285515-21-0
相关CAS号
1285515-21-0
PubChem CID
68107965
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
556.1±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
290.1±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.5 mmHg at 25°C
折射率
1.651
LogP
3.4
tPSA
67.6
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
543
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
WCIGMFCFPXZRMQ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C24H18FN3O2/c25-23-14-19(10-12-27-23)18-8-9-22(30-16-17-5-2-1-3-6-17)21(13-18)24(29)28-20-7-4-11-26-15-20/h1-15H,16H2,(H,28,29)
化学名
5-(2-fluoropyridin-4-yl)-2-phenylmethoxy-N-pyridin-3-ylbenzamide
别名
GSK-2578215A; GSK 2578215A; GSK2578215A; 2-(benzyloxy)-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-N-(pyridin-3-yl)benzamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 79 mg/mL (197.8 mM)
Water:<1 mg/mL
Ethanol:<1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.5036 mL 12.5182 mL 25.0363 mL
5 mM 0.5007 mL 2.5036 mL 5.0073 mL
10 mM 0.2504 mL 1.2518 mL 2.5036 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
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