| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GSK2801 (GSK-2801) is a selective inhibitor of the bromodomains of BAZ2A and BAZ2B. In homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) binding assays, it exhibits IC50 values of ~10 nM for BAZ2A bromodomain and ~30 nM for BAZ2B bromodomain. It shows minimal activity against other bromodomains (e.g., BET family BRD4 BD1/BD2, CBP, p300) with IC50 values all exceeding 1000 nM [1]
- GSK2801 (GSK-2801) also inhibits the BRD9 bromodomain, with an IC50 of ~60 nM in HTRF assays, and maintains selectivity for BAZ2A/BAZ2B/BRD9 over other bromodomain families (IC50 > 1000 nM for non-target bromodomains) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK2801 与 TAF1L(2) 结合的亲和力 KB 为 0.31μM（KD：3.2 μM），结合焓变 ΔH 为 -8.6 kcal/mol。使用 BRD9 的溴结构域进行的 ITC 测试测得亲和力 KB 为 0.826 μM（KD：1.1 μM），ΔH 为 -9.8 kcal/mol[1]。 GSK2801 或 JQ1 对 BAZ2A/B 的 RNAi 抑制选择性地将 BRD2 替换为 ETS 调节基因的启动子/增强子。在 2D 细胞中，联合药物治疗增强了 BRD2 从染色质的位移，从而引发了衰老。在球状体培养物中，联合治疗会产生肿瘤细胞凋亡典型的裂解 caspase-3 和裂解 PARP。因此，GSK2801 与 BET 抑制剂联合抑制 BRD2 驱动的转录并促进 TNBC 细胞凋亡[2]。
GSK2801 (GSK-2801) 特异性破坏BAZ2A/BAZ2B与组蛋白的相互作用。在HTRF实验中，100 nM GSK2801 可阻断约95%的BAZ2A与乙酰化组蛋白H3肽（H3K14ac）的结合，以及约85%的BAZ2B与该肽的结合；表面等离子体共振（SPR）实验证实其与BAZ2A直接结合（KD ~12 nM），与BAZ2B直接结合（KD ~28 nM）。在过表达BAZ2A的HeLa细胞中，1 μM GSK2801 可通过ChIP-qPCR检测到BAZ2A向染色质的募集减少约60%，且BAZ2A靶基因（如rRNA基因）的mRNA水平下调约50% [1] - GSK2801 (GSK-2801) 与BET抑制剂协同诱导三阴性乳腺癌（TNBC）细胞凋亡： - 在MDA-MB-231和BT-549 TNBC细胞中，单独使用GSK2801（1、5、10 μM）处理72小时，细胞活力仅降低10%-25%（CCK-8实验）；单独使用BET抑制剂JQ1（0.5、1 μM）处理，细胞活力降低15%-30%。 - 联合处理（5 μM GSK2801 + 1 μM JQ1）时，MDA-MB-231细胞活力降低70%，BT-549细胞活力降低65%，协同指数（CI）< 0.5（表明强协同效应）。 - 流式细胞术（Annexin V-FITC/PI染色）显示，MDA-MB-231细胞的凋亡率从溶媒组的8%升至联合组的45%。 - Western blot分析表明，与单药处理相比，联合处理使抗凋亡蛋白Bcl-2下调约75%，活化型caspase-3上调约3倍 [2] - GSK2801 (GSK-2801) 对正常细胞无显著毒性。用GSK2801（最高20 μM）处理正常人乳腺上皮细胞（HMECs）72小时，细胞活力仍保持在溶媒组的90%以上；与JQ1（1 μM）联合处理时，活力仅降低约20% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
对雄性 CD1 小鼠口服和腹膜内给药后，评估药代动力学特征，以评估 GSK2801 对于体内研究的适当性。口服给药后，GSK2801 表现出良好的体内暴露、温和的清除率和合理的血浆稳定性[1]。
GSK2801 (GSK-2801) 与BET抑制剂协同抑制三阴性乳腺癌（TNBC）异种移植瘤生长： - 6-8周龄雌性BALB/c nu/nu裸鼠适应性喂养1周后，右侧胁腹皮下注射MDA-MB-231细胞（5×106个/只）以建立移植瘤模型。当肿瘤体积达~150 mm³时，将小鼠随机分为4组（n=6/组）： 1. 溶媒组：0.5%甲基纤维素 + 0.1%吐温-80，灌胃，每日1次（qd）； 2. GSK2801组：50 mg/kg GSK2801（溶于0.5%甲基纤维素 + 0.1%吐温-80），灌胃，qd； 3. JQ1组：25 mg/kg JQ1（溶于10% DMSO + 90%生理盐水），腹腔注射（ip），qd； 4. 联合组：GSK2801 50 mg/kg灌胃qd + JQ1 25 mg/kg腹腔注射qd。 - 处理21天后： - 联合组肿瘤体积较溶媒组减少约80%（GSK2801单药组减少约20%，JQ1单药组减少约30%）； - 所有处理组均无显著体重下降（溶媒组vs联合组：21±2 g vs 20±1 g），肝/肾组织H&E染色无病理损伤（如坏死、炎症） [2] |
| 酶活实验 |
基于HTRF的BAZ2A/BAZ2B溴结构域结合实验 [1]
： 1. 在大肠杆菌中表达人源重组BAZ2A溴结构域（1221-1314位氨基酸）和BAZ2B溴结构域（1194-1287位氨基酸），通过亲和层析（GST标签）纯化。 2. 实验在384孔板中进行，每孔总体系20 μL，包含50 nM BAZ2A/BAZ2B溴结构域、20 nM荧光标记乙酰化组蛋白H3肽（FAM-H3K14ac）及系列浓度的GSK2801（0.001-1000 nM）。 3. 混合物在室温孵育1小时后，加入10 μL抗GST-Tb穴状化合物抗体（用于检测GST标签标记的溴结构域）。 4. 使用酶标仪检测HTRF信号（FAM与Tb穴状化合物之间的荧光共振能量转移），通过四参数逻辑回归模型拟合量效曲线计算IC50值。 - 基于SPR的BAZ2A溴结构域结合实验 [1] ： 1. 通过胺偶联法将重组BAZ2A溴结构域固定在CM5传感芯片上，表面密度约为180响应单位（RU）。 2. 将GSK2801用运行缓冲液（10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.05% Tween-20）配制为0.03、0.1、0.3、1、3、10 μM的浓度，以30 μL/min的流速注入芯片表面。 3. 监测120秒的结合相和300秒的解离相，每次注射后用10 mM甘氨酸-HCl（pH 2.5）再生芯片表面。 4. 使用SPR数据分析软件，通过1:1朗缪尔结合模型拟合传感图，计算平衡解离常数（KD）。 |
| 细胞实验 |
HeLa细胞BAZ2A靶基因表达实验 [1]
： 1. HeLa细胞以2×105个/孔接种于6孔板，用含10%胎牛血清的DMEM培养基培养。 2. 用GSK2801（0.1、1、10 μM）或溶媒（0.1% DMSO）处理细胞24小时。 3. 用RNA提取试剂盒提取总RNA，通过逆转录合成cDNA。 4. 使用BAZ2A靶基因（如rRNA 47S前体）和内参基因GAPDH的特异性引物进行qPCR，采用2-ΔΔCt法计算相对mRNA表达量。 - TNBC细胞活力与凋亡实验 [2] ： 1. MDA-MB-231和BT-549细胞以5×103个/孔接种于96孔板，用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基培养。 2. 用GSK2801（0.1-20 μM）、JQ1（0.01-5 μM）或二者组合处理细胞72小时，通过CCK-8实验（450 nm吸光度）检测细胞活力。 3. 凋亡检测时，细胞以2×105个/孔接种于6孔板，用5 μM GSK2801 + 1 μM JQ1处理48小时，经Annexin V-FITC/PI染色后通过流式细胞术分析。 - TNBC细胞蛋白与基因表达实验 [2] ： 1. MDA-MB-231细胞以2×105个/孔接种于6孔板，用GSK2801（5 μM）、JQ1（1 μM）或二者组合处理24小时。 2. Western blot：裂解细胞，通过SDS-PAGE分离蛋白，转移至膜上，用抗Bcl-2、抗活化型caspase-3和抗GAPDH（内参）抗体孵育，化学发光法检测信号。 3. qPCR：提取总RNA并合成cDNA，用促纤维化基因（如Col1A1）和GAPDH的引物进行qPCR检测。 |
| 动物实验 |
配制于 0.5% CMC + 1% Tween 80；30 mg/kg；腹腔注射或口服。雄性 CD1 小鼠
TNBC 异种移植模型方案 [2] ：1. 细胞制备：将 MDA-MB-231 细胞培养至对数生长期，收集细胞，并重悬于 PBS 与 Matrigel (1:1, v/v) 的混合液中，浓度为 5×10⁷ 个细胞/mL。2. 肿瘤建立：裸鼠（BALB/c nu/nu，雌性，6-8 周龄）适应环境 1 周后，将 100 μL 细胞悬液（5×10⁶ 个细胞/只）皮下注射到右侧腹部。 3. 分组和治疗：当肿瘤体积达到约150 mm³时，将小鼠随机分为4组（每组n=6）：- 赋形剂组：0.5%甲基纤维素+0.1%吐温-80，灌胃，每日一次。- GSK2801组：50 mg/kg GSK2801溶于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温-80溶液中，灌胃，每日一次。- JQ1组：25 mg/kg JQ1溶于10% DMSO+90%生理盐水中，腹腔注射，每日一次。- 联合用药组：GSK2801（50 mg/kg，灌胃，每日一次）+ JQ1（25 mg/kg，腹腔注射，每日一次）。4. 监测和取样：每3天记录一次肿瘤体积（使用游标卡尺测量，公式：体积 = 长 × 宽²/2）和小鼠体重。 21 天后，对小鼠实施安乐死，切除肿瘤并称重，收集肝脏/肾脏组织进行 H&E 染色。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
GSK2801 (GSK-2801) 具有良好的体外和体内药代动力学特性[1]：1. 口服生物利用度：在 CD-1 小鼠中，口服 10 mg/kg GSK2801 的口服生物利用度约为 45%。2. 血浆半衰期 (t1/2)：小鼠静脉注射 5 mg/kg GSK2801 的 t1/2 约为 3.5 小时；口服（10 mg/kg）的 t1/2 约为 4.2 小时。3. 清除率 (CL)：小鼠静脉注射清除率约为 12 mL/min/kg。4. 分布容积 (Vd)：小鼠静脉注射 Vd 约为 0.8 L/kg，表明其组织分布适中。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外毒性：GSK2801 (GSK-2801) 对正常细胞的细胞毒性较低。用 GSK2801（浓度高达 20 μM）处理人包皮成纤维细胞 (HFF) 和正常乳腺上皮细胞 (HMEC) 72 小时后，细胞活力仍维持在 90% 以上（与溶剂对照组相比）[1, 2]。体内毒性：在 TNBC 异种移植模型（文献 [2]）中，50 mg/kg GSK2801（每日一次口服，持续 21 天）未引起明显的体重减轻，肝肾组织的 H&E 染色未显示病理变化（例如坏死、炎症）。在CD-1小鼠（文献[1]）中，单次口服高达200 mg/kg的GSK2801未引起急性毒性（例如，致死、行为异常）[1, 2]
- 血浆蛋白结合：体外人血浆蛋白结合试验（超滤法）显示，约92%的GSK2801与血浆蛋白结合[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
GSK2801 (GSK-2801) 最初是作为一种选择性化学探针开发的，用于检测 BAZ2A 和 BAZ2B 溴结构域 [1]。BAZ2A/B 是核仁重塑复合物 (NoRC) 的组成部分，NoRC 调控 rRNA 转录——这使得 GSK2801 成为研究 NoRC 介导的染色质重塑和 rRNA 合成的关键工具 [1]。GSK2801 (GSK-2801) 通过抑制 BRD9 扩展了其治疗潜力 [2]。BRD9 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的组成部分，在三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞中抑制 BRD9 会破坏促生存通路。 GSK2801 与 BET 抑制剂（例如 JQ1）之间的协同作用源于对重叠的促肿瘤转录网络的共同靶向，提示其在三阴性乳腺癌联合治疗中具有潜力 [2]
- 与非选择性溴结构域抑制剂不同，GSK2801 (GSK-2801) 对 BAZ2A/BAZ2B/BRD9 的选择性最大限度地减少了对其他溴结构域家族（例如 BET、CBP/p300）的脱靶效应，从而降低了潜在毒性并提高了机制研究中的实验可重复性 [1, 2] |
| 分子式 |
C20H21NO4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
371.45
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| 精确质量 |
371.119
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| CAS号 |
1619994-68-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
73010930
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| 外观&性状 |
Light yellow to khaki solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.596
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| LogP |
2.95
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|
| tPSA |
73.2
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
599
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
KHWCPNJRJCNVRI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H21NO4S/c1-4-11-25-15-9-10-21-18(14(2)22)13-17(19(21)12-15)16-7-5-6-8-20(16)26(3,23)24/h5-10,12-13H,4,11H2,1-3H3
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| 化学名 |
1-(1-(2-(methylsulfonyl)phenyl)-7-propoxyindolizin-3-yl)ethanone
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| 别名 |
GSK-2801; GSK 2801; GSK2801
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.73 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液； 超声和加热处理 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.73 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 0.5% CMC+1% Tween 80: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6922 mL | 13.4608 mL | 26.9215 mL | |
| 5 mM | 0.5384 mL | 2.6922 mL | 5.3843 mL | |
| 10 mM | 0.2692 mL | 1.3461 mL | 2.6922 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Chemoproteomic profiling of BAZ inhibitor selectivity to endogenous bromodomain proteins. J Med Chem. 2016 Feb 25; 59(4): 1410–1424. |
BAZ2A fluorescence recovery after photobleaching assay. J Med Chem. 2016 Feb 25; 59(4): 1410–1424. |
Penipanoid C
(Rac)-EBET-1055
SGC-BRDVIII-NC
Ad-JQ1
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