| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GSK369796 Dihydrochloride targets ferriprotoporphyrin IX (FP, heme) in the malaria parasite, inhibiting hemozoin crystallization. Equilibrium binding constants (log K1 and log K2) for heme binding in 40% DMSO: log K1 = 5.23 (±0.1), log K2 = 5.36 (±0.1), best-fit model 2 (stepwise addition of two heme molecules to one drug) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK369796二盐酸盐的IC50值分别为11.2±2.2 nM、12.6±5.3 nM和13.2±3.2 nM，可抑制恶性疟原虫3D7c、HB3c和K1d株的体外发育。在小鼠体内，GSK369796二盐酸盐（化合物4）的蛋白结合率（93% vs. 74%）高于去乙基阿莫地喹，但其与人体的蛋白结合率（88% vs. 86%）相当。 GSK369796 二盐酸盐的 IC50 为 7.5±0.8 μM，并且还可以阻止 hERG 钾通道的复极化[1]。
GSK369796 二盐酸盐 对恶性疟原虫株表现出强效的体外抗疟活性：IC50 (nM) vs 3D7（氯喹敏感株）= 11.2 ± 2.2；vs HB3（氯喹敏感株）= 12.6 ± 5.3；vs K1（氯喹耐药株）= 13.2 ± 3.2。相比之下，氯喹对K1的IC50值为183.2 ± 11.1 nM，阿莫地喹为15.5 ± 9.4 nM [1]。 针对来自阿莫地喹治疗失败患者（泰国、肯尼亚、卢旺达）的野外分离株，GSK369796二盐酸盐在体外疗效优于氯喹和去乙基阿莫地喹[1]。 作用机制：紫外-可见光谱结合研究表明，在40% DMSO中，该药物与血红素的结合化学计量比为每分子药物结合两个血红素分子，与氯喹和阿莫地喹类似。分子建模显示喹啉环平行于血红素边缘（π-π堆积），血红素羧酸根与曼尼希侧链醇/质子化胺之间存在氢键[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
GSK369796 二盐酸盐在体内可抑制伯氏疟原虫 ANKA 株，其 ED50 和 ED90 值分别为 2.8 和 4.7 mg/kg [1]。
GSK369796 二盐酸盐 在小鼠中显示出对伯氏疟原虫 ANKA 株的口服疗效（标准 4 天试验）：ED50 = 2.8 mg/kg (95% CI 2.3–3.3)，ED90 = 4.7 mg/kg (95% CI 4.1–5.5)。对约氏疟原虫 17X 株：ED50 = 3.8 mg/kg (95% CI 3.3–4.3)，ED90 = 5.4 mg/kg (95% CI 4.8–6.1)，非复发剂量 (NRL) = 20 mg/kg。与阿莫地喹具有相似的活性，但抗疟暴露谱更好[1]。 在感染小鼠（10% 约氏疟原虫血症）中，单次口服 10 mg/kg 后，血液暴露谱明显高于未感染动物（见图 5）[1]。 |
| 酶活实验 |
血红素结合测定：采用紫外-可见分光光度法，在水/有机混合溶剂（40% DMSO 缓冲溶液）中进行测定，以确保血红素以单体形式存在。进行滴定，每次滴加后记录吸光度光谱。采用数学方法拟合两种结合模型（逐步将两个药物当量与一个血红素结合，或逐步将两个血红素添加到一个药物中）。使用 Pro-Fit 非线性曲线拟合分析数据，以获得 χ² 最小值处的 K1 和 K2 值，首先在一个波长下进行分析，然后同时在 10-15 个波长下进行分析 [1]。
细胞色素 P450 抑制测定：使用重组同工酶和荧光探针底物测定主要人 CYP 同工酶（1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）的抑制潜力。计算 IC50 值（平均值 ± 标准差，n=3）。对于GSK369796二盐酸盐：CYP1A2 IC50 = 29 ± 6 μM；CYP2D6 = 3.0 ± 0.5 μM；CYP2C8 = 23 ± 2 μM；CYP2C9 ≥90 μM；CYP2C19 = 24 ± 10 μM；CYP3A4 (DEF) >100 μM；观察到CYP3A4 (PPR)活化（3倍刺激）[1]。 |
| 细胞实验 |
在48小时[3H]-次黄嘌呤掺入试验中，对GSK369796二盐酸盐进行了针对恶性疟原虫培养物的测试。将寄生虫培养物（2%寄生虫血症，0.5%红细胞比容）置于含25 mM HEPES、32 mM NaHCO3和10%人血清的RPMI 1640培养基中，与不同浓度的药物孵育24小时，然后加入0.5 μCi次黄嘌呤继续孵育24小时。收集于滤膜上，干燥后用液体闪烁计数法计数。IC50值通过对数剂量反应曲线的概率单位转换计算得出[1]。
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| 动物实验 |
小鼠疗效模型（伯氏疟原虫 ANKA 或约氏疟原虫 17X）：雌性 CD1 小鼠（每组 n=5）于第 0 天经静脉注射感染 6.4×10⁶ 或 10.0×10⁶ 个寄生虫。从第 0 天（感染后 1 小时）至第 3 天，每日一次口服给药（溶于无菌生理盐水）。第 4 天，采用 YOYO-1 染色流式细胞术检测寄生虫血症。若第 4 天寄生虫血症 <0.01%，则监测至第 22-25 天，观察复发情况 [1]。药代动力学研究：对小鼠、大鼠、犬和/或猴进行单次静脉和口服给药。测定血清除率 (CL)、口服生物利用度 (F)、分布容积和半衰期。采用平衡透析或快速平衡透析（RED）法，在体外测定临床前动物和人类血浆或全血中的蛋白质结合和血细胞关联性。对小鼠、大鼠、犬和人类的肝微粒体和肝细胞进行代谢物分析。收集小鼠口服化合物 4 或 5（10 mg/kg）后的尿液，通过 LC-MS/MS 进行代谢物鉴定 [1]。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在动物体内，GSK369796 二盐酸盐 的血药清除率 (CL) (mL/min/kg)：小鼠 = 17，大鼠 = 26 ± 5，犬 = 6.3 ± 1.6，猴 = 14.5 ± 0.7。口服生物利用度 (F%)：小鼠 ~100，大鼠 89 ± 12，犬 68 ± 18，猴 ~100。稳态分布容积高，超过体液总量，表明其组织渗透性广泛。消除半衰期：小鼠 ~3 小时，猴 ~11 小时。血药浓度/血浆浓度比：人 ~1.2，犬 ~15。蛋白结合率：小鼠 93%，人 88%。感染小鼠的血液暴露量高于未感染小鼠[1]。
代谢：GSK369796二盐酸盐主要通过单加氧反应（M2、M3、M4）、醛（M5）、羧酸（M6）、母体/M5/M6的葡萄糖醛酸苷以及酮类代谢物（M7）进行代谢。体外未检测到N-去烷基化反应（M1），但在小鼠尿液中检测到（与去乙基异喹啉相比，含量极低）。未观察到谷胱甘肽结合或活性醌亚胺代谢物[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
hERG通道抑制：GSK369796二盐酸盐对克隆的hERG钾通道的抑制IC50值为7.5 ± 0.8 μM（氯喹IC50值为2.5 μM，阿莫地喹IC50值为2.4 ± 0.3 μM）。在猴子中观察到QTc间期轻微短暂延长和一些心电图节律异常[1]。
遗传毒理学：GSK369796二盐酸盐在细菌突变试验（Ames试验）、小鼠淋巴瘤试验或体内小鼠微核试验中均未引起基因突变或染色体损伤[1]。 中枢神经系统效应：在临床前安全性药理学和毒性研究中观察到与剂量相关的中枢神经系统不良反应（呼吸抑制、震颤、惊厥），与氯喹类似。非靶向受体分析（CEREP筛选）显示其对毒蕈碱受体和5-羟色胺受体具有拮抗活性[1]。 心血管毒性：在为期4-14天的大鼠研究中，高剂量的GSK369796二盐酸盐、氯喹和阿莫地喹可引起心肌坏死、骨骼肌病和肝脏损害（肥大、转氨酶释放、细胞凋亡）。GSK369796二盐酸盐似乎比氯喹更安全，且不比阿莫地喹更差。短期（4天）耐受剂量给药未显示心脏损害，而氯喹则显示心脏损害[1]。 磷脂沉积症：在与预测的人体有效剂量相当的暴露量下，在多种组织中观察到磷脂沉积症的宏观和微观证据（可逆，不影响器官功能）[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
基于对氯喹耐药疟原虫的优异活性、更高的代谢稳定性（与异喹相比，N-去烷基化作用降低）以及消除阿莫地喹中存在的对氨基苯酚代谢警示，我们选择了GSK369796二盐酸盐（N-叔丁基异喹啉）。优化的两步合成法可获得纯度>98%的产品，且成本与氯喹相当或更低。该分子符合MMV和WHO制定的口服抗疟药目标产品特性。临床前毒理学研究揭示了一些风险，但这些风险并未转化为人体试验结果，凸显了目前此类药物临床前试验的局限性。预测的人血浆Cmax为0.1–0.3 μg/mL，AUC为16 μg·h/mL。该药物拟用于短期（3天）给药[1]。
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| 分子式 |
C20H24CL3N3O
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|---|---|
| 分子量 |
428.7831
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| 精确质量 |
427.098
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| CAS号 |
1010411-21-8
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| 相关CAS号 |
459133-38-1;1010411-21-8 (HCl);
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| PubChem CID |
51071988
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
57.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
428
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
UDVALKJFXQVZSI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H22ClN3O.2ClH/c1-20(2,3)23-12-13-4-6-15(11-19(13)25)24-17-8-9-22-18-10-14(21)5-7-16(17)18;;/h4-11,23,25H,12H2,1-3H3,(H,22,24);2*1H
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| 化学名 |
2-[(tert-Butylamino)methyl]-5-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]phenol Dihydrochloride
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| 别名 |
GSK369796 dihydrochloride; GSK 369796; GSK-369796; GSK369796; N-tert-Butyl isoquine.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~233.22 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~116.61 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3322 mL | 11.6610 mL | 23.3220 mL | |
| 5 mM | 0.4664 mL | 2.3322 mL | 4.6644 mL | |
| 10 mM | 0.2332 mL | 1.1661 mL | 2.3322 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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