GSK461364

别名: GSK461364; GSK 461364; GSK-461364; GSK461364A; GSK 461364A; GSK-461364A 5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩羧胺
目录号: V1576 纯度: ≥98%
GSK-461364 (GSK461364; GSK 461364) 是一种新型、有效、选择性、可逆且 ATP 竞争性小分子 Polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。
GSK461364 CAS号: 929095-18-1
产品类别: PLK
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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纯度: ≥98%

产品描述
GSK-461364 (GSK461364; GSK 461364) 是一种新型、有效、选择性、可逆且 ATP 竞争性小分子 Polo 样激酶 1 (PLK1) 抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 PLK1,Ki 值为 2.2 nM。 GSK-461364 具有潜在的抗肿瘤活性。它对 Plk2/3 的选择性超过 1000 倍。 GSK461364 选择性抑制 Plk1,在多种肿瘤细胞中诱导选择性 G2/M 停滞,随后发生凋亡,同时在 G1 和 G2 阶段引起可逆性细胞停滞,而在正常细胞中不发生凋亡。 Plk1 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,以非 ATP 竞争性方式参与调节有丝分裂纺锤体功能。
生物活性&实验参考方法
靶点
PLK1 (Ki = 2.2 nM)
体外研究 (In Vitro)
体外活性:GSK461364 抑制多个来源的癌细胞系增殖,并且在非分裂人类细胞中毒性极小。 WT p53 的 RNA 沉默会增加 GSK461364 的抗增殖活性。由于许多癌症疗法往往对 p53 WT 患者更有效,因此 p53 缺陷型肿瘤对 GSK461364 的更高敏感性可能为治疗对其他化疗以及针对这些基因型的早期一线治疗难治的肿瘤提供机会。 GSK461364 是一种噻吩酰胺,可在体外抑制纯化的 Plk1 酶,Ki 为 2 nM,与 Plk2 和 Plk3 相比,对 Plk1 的选择性高出 100 倍以上。 GSK461364 是一种有效的细胞增殖抑制剂,在大多数测试的细胞系中导致 50% 生长抑制 (GI50) 低于 100 nM,对人类非增殖细胞的毒性有限。细胞周期进程的抑制具有浓度依赖性,在高 GSK461364 浓度下,G2 期初始延迟,在较低浓度下,M 期停滞。目前,GSK461364正在进行剂量递增的首次人体试验。 TP53 基因突变的细胞系往往对 GSK461364 更敏感,通过 RNA 沉默抑制 p53 反应可提高某些 p53 野生型 (WT) 细胞的敏感性。此外,这些更敏感的细胞系还具有更高水平的染色体不稳定性,这是与 TP53 突变相关的特征。在临床前测试中,GSK461364 对多种 (>120) 肿瘤细胞系表现出抗增殖活性,并有效抑制这些细胞系中超过 83% 和 91% 的增殖,IC50 值分别低于 50 和 100 nM。激酶测定:使用 Z-Lyte 测定试剂盒(Ser/Thr 肽 16)在最终测定体积 10 μL 中进行激酶反应。简而言之,反应包含 50 mM HEPES (pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、1 mM DTT、0.01% Brij 35、0.01 mg/mL 酪蛋白、200 μM ATP、200 μM Polo Box 肽 (NH2-MAGPMQS[pT ]PLNGAKK-OH) 和 6 nM 重组 Plk1 (H6-tev-PLK 1-603)。 Plk1 用 0 至 1 μM GSK461364 预孵育 60 分钟。然后添加 2 μM 肽来启动反应。 23°C 15 分钟后,根据 Z'-Lyte 方案淬灭和处理反应,并在 EnVision 读板器上读数。使用底物和产品标准品将原始荧光值转换为形成的产物的浓度。因为观察到 GSK461364 的抑制效力以与 ATP 竞争性抑制模式一致的方式作为 ATP 浓度的函数而变化,所以确定了 GSK461364 的 Ki 上限。细胞检测:癌细胞系[前列腺(LNCap,PC3)、子宫颈(HeLa)、胰腺(ASPC1)、肉瘤(Saos-2)卵巢(OVCAR8)、胃(NCI-N87)、黑色素瘤(SKMEL3、A431、MALME3M) ,结肠(Colo205,SW620,HCT116),乳房(SKBR3,MDA-MB-453,MCF7),肺(NCI-H82,MV522,NCI-H522)等]接种到384孔微量滴定板中。接种后,将细胞在 37°C、5% CO2 中孵育 24 小时。将 GSK461364 以 10 nM 的浓度添加到每个细胞系中,并使用未经处理的对照。读取每个细胞系的零时间 (T = 0) 值。 72小时后,从所有剩余细胞中吸出含有GSK461364或DMSO对照的培养基,并用4',6-二脒基-2-苯基吲哚对细胞核进行染色,并使用InCell1000高内涵分析仪测量荧光强度。计算一式三份孔中每个浓度的 GSK461364 的 72 小时 4',6-二脒基-2-苯基吲哚染色相对于零时间强度的百分比强度。
体内研究 (In Vivo)
GSK461364 抑制细胞培养物生长可能具有细胞抑制作用或细胞毒性作用,但在适当的剂量安排下会导致异种移植肿瘤模型中的肿瘤消退。 GSK461364 在人类肿瘤异种移植模型中显示出明显的抗肿瘤活性。 GSK461364 在小鼠异种移植物中表现出剂量依赖性有丝分裂停滞,这与对肿瘤生长的影响相关。 GSK461364 的腹膜内给药会导致不同异种移植模型(包括 Colo205 异种移植模型)的消退或肿瘤生长延迟。使用 GSK461364 抑制体内 Plk1 会导致有丝分裂停滞,并出现由单极或塌陷的有丝分裂纺锤体组成的异常有丝分裂像。
动物实验
Nude mice are used to implant cells, which develop into tumor xenografts. Dosing started at around 100 mm3 for tumors. Every two days (q2d×6, q2d×12) or every four days (q4d×3), mice are given GSK461364 (GSK461364A) or the vehicle [4% DMA/Cremaphore (50:50), pH 5.6] intraperitoneally (i.p.) at nominal dose levels of 25, 50, and 100 mg/kg/dose. For n = 7–8 mice, the results are presented as the median tumor volume. For comparison, paclitaxel (30 mg/kg i.v.; q4d×3) is utilized as a positive control. Vernier calipers are used to measure tumors three times a week. The volume of the tumor is estimated from two-dimensional measurements using the following formula: tumor volume mm3 = (length × width2) × 0.5. The highest dose (approximately 4 g) that results in >20% mortality or >20% weight loss is known as the maximum tolerated dose. Tumor growth delay (TGD), partial regression (PR), or complete regression (CR) are three ways to characterize antitumor activity. The time difference (TGD) between the treated and control tumors to reach a predefined tumor volume (1,000 mm3) is represented. A PR is defined as a tumor's volume decreasing to half of its initial starting volume over a minimum of one week (based on three measurements in a row). A tumor's volume must decrease to less than 13 mm3 for at least one week in order to be considered CR.
参考文献

[1]. Phase I study of GSK461364, a specific and competitive Polo-like kinase 1 inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. Clin Cancer Res. 2011 May 15;17(10):3420-30.

[2]. Sensitivity of cancer cells to Plk1 inhibitor GSK461364A is associated with loss of p53 function and chromosome instability. Mol Cancer Ther. 2010 Jul;9(7):2079-89.

[3]. Distinct concentration-dependent effects of the polo-like kinase 1-specific inhibitor GSK461364A, including differential effect on apoptosis. Cancer Res. 2009 Sep 1;69(17):6969-77.

[4]. Cytotoxic mechanism of PLK1 inhibitor GSK461364 against osteosarcoma: Mitotic arrest, apoptosis, cellular senescence, and synergistic effect with paclitaxel. Int J Oncol. 2016 Mar;48(3):1187-94.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H28F3N5O2S
分子量
543.6
精确质量
543.19
元素分析
C, 59.66; H, 5.19; F, 10.48; N, 12.88; O, 5.89; S, 5.90
CAS号
929095-18-1
外观&性状
white solid powder
SMILES
C[C@H](C1=CC=CC=C1C(F)(F)F)OC2=C(SC(=C2)N3C=NC4=C3C=C(C=C4)CN5CCN(CC5)C)C(=O)N
InChi Key
ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H28F3N5O2S/c1-17(19-5-3-4-6-20(19)27(28,29)30)37-23-14-24(38-25(23)26(31)36)35-16-32-21-8-7-18(13-22(21)35)15-34-11-9-33(2)10-12-34/h3-8,13-14,16-17H,9-12,15H2,1-2H3,(H2,31,36)/t17-/m1/s1
化学名
5-[6-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzimidazol-1-yl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]thiophene-2-carboxamide
别名
GSK461364; GSK 461364; GSK-461364; GSK461364A; GSK 461364A; GSK-461364A
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外)
DMSO: ~10 mg/mL (~18.4 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: ~30 mg/mL (~55.2 mM)
溶解度 (体内)
1%DMSO+30% polyethylene glycol+1%Tween 80: 30 mg/mL
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 50% PEG300 → 5% Tween-80 → 35% ddH2O;假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄 清 DMSO 储备液加到 500 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入350 μL ddH2O定容至 1 mL);
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.8396 mL 9.1979 mL 18.3959 mL
5 mM 0.3679 mL 1.8396 mL 3.6792 mL
10 mM 0.1840 mL 0.9198 mL 1.8396 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00536835 Completed Drug: GSK461364 Lymphoma, Non-Hodgkin GlaxoSmithKline August 16, 2007 Phase 1
生物数据图片
  • GSK461364


    Plk1 inhibitor GSK461364A causes aberrant mitotic arrest and micronucleation.

    GSK461364	GSK461364A activity in xenograft tumor models favors frequent lower dosing.

  • GSK461364

    Activity of Plk1 inhibitor on cancer cell lines from different tissue of origin.

    GSK461364

    Immunohistochemical staining of GSK461364A-treated tumor xenografts.2009 Sep 1;69(17):6969-77.

  • GSK461364

    Concentration and time-dependent growth inhibition and caspase-3/caspase-7 activation by GSK461364A.2009 Sep 1;69(17):6969-77.

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