| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
RIP2 (IC50 = 5 nM); RIP3 (IC50 = 16 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
GSK583 对 RIP3 激酶具有相当的结合亲和力，如配置与 RIP2 FP 测定类似的内部 FP 结合测定（RIP2 FP IC50 = 5 nM；RIP3 FP IC50 = 16 nM）所证明。尽管 GSK583 对 RIP3 激酶具有很强的生化活性，但在高达 10 μM 浓度的细胞测定中，GSK583 对 RIP3 依赖性坏死性细胞死亡几乎没有抑制作用。 GSK583 在原代人单核细胞中的 IC50 为 8 nM，可有效且剂量依赖性地抑制 MDP 刺激的肿瘤坏死因子-α (TNFα) 的产生。使用 1 M 浓度的 GSK583 处理后，Toll 样受体（TLR2、TLR4、TLR7）或细胞因子受体（IL-1R、TNFR）激活后，几乎没有看到促炎信号传导抑制，但在激活两种 NOD1 后，看到完全抑制NOD2 受体，以 RIP2 依赖性方式发出信号。尽管 GSK583 具有出色的激酶选择性，但它也会抑制 Cyp3A4 和 hERG 通道，这阻碍了其作为候选药物的发展[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
GSK583 在大鼠和小鼠中的口服生物利用度较低，分布体积适中，清除率较低。尽管大鼠和小鼠的口服 PK 提供了足够的全身暴露，可用作急性炎症挑战模型中的临床前体内工具分子[1]，但 GSK583 在可接受的剂量范围内不会产生人类药效学反应，从而阻碍了该药物的进一步开发分子作为候选药物。
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| 酶活实验 |
开发了一种基于荧光偏振的结合测定，通过与荧光标记的 ATP 竞争性配体竞争来定量新测试化合物在 RIP2K ATP 结合袋上的相互作用。 FLAG 的整体 His 标记的 RIP2K 从杆状病毒表达系统中分离出来，并以两倍于表观 KD 的浓度用于测定。最终测定浓度为 5 nM，使用可逆且与抑制剂竞争的荧光标记配体。酶和配体在含有 50 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、10 mM MgCl2 和 1 mM CHAPS 的溶液中制备。测试物质在 100% DMSO 中制备，并将 100 nL 分配到多孔板的每个孔中。然后将测试化合物与 5 L RIP2K（其浓度是最终测定的两倍）混合，并在室温下静置 10 分钟。然后向每个反应加入 5 μL 荧光标记配体溶液，其添加量是最终测定浓度的两倍，然后在室温下额外进行至少 10 分钟的孵育期。最后使用可以测量荧光偏振的仪器来读取样品。内部测定对照的测试化合物的抑制以百分比(%)表示。以下四参数逻辑方程用于拟合浓度响应实验的标准化数据：y = A + ((BC))/(1+(10x)/(10C)D)，其中 y 是 % 活性（% 抑制）在指定的化合物浓度下，A 是最小活性百分比，B 是最大活性百分比，C = log10(IC50)，D = 山斜率，x = log10(化合物浓度 [M])，pIC50 = (−C) 。
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| 细胞实验 |
用抑制剂预处理单核细胞 30 分钟，然后用选择性激动 NLR NOD1、NOD2、Toll 样受体 TLR、TLR4 或 TLR7 或细胞因子受体 IL-1R 或 TNFR 的配体刺激 6 小时，以测量细胞选择性。免疫测定用于测量促炎细胞因子的释放，例如 TNF（NOD2、TLR2、TLR4、IL1R）或 IL-8（NOD1、TLR7、TNFR）。计算值包括IC50值或抑制百分比。
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| 动物实验 |
Mice: Male or female Balb/c or female C57Bl/6 mice (n=10/treatment group) are given oral doses of vehicle or GSK583 (0.1, 1, or 10 mg/kg) 15 min before the MDP challenge. Mice are killed 4 hours after receiving 30 μg of MDP intravenously in order to collect peritoneal fluid for peritoneal neutrophil analysis. A FACS analysis is used to measure peritoneal neutrophils.
Rats: Female Crl:CD(SD) rats (n=8/treatment group) are given oral doses of the drug GSK583 or a vehicle 15 minutes before being challenged with MDP (150 g/rat, IV). Rats are killed 2 hours after the MDP challenge, and terminal serum is made using blood drawn from cardiac punctures. The MSD platform measures the concentrations of serum cytokines (IL-6, IL-8 or KC, IL-1β, and TNFα). |
| 参考文献 |
| 分子式 |
C20H19FN4O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
398.45
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| 精确质量 |
398.1213
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| 元素分析 |
C, 60.29; H, 4.81; F, 4.77; N, 14.06; O, 8.03; S, 8.05
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| CAS号 |
1346547-00-9
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| 相关CAS号 |
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| SMILES |
CC(C)(C)S(=O)(=O)C1=CC2=C(C=CN=C2C=C1)NC3=NNC4=C3C=C(C=C4)F
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| InChi Key |
XLOGLWKOHPIJLV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H19FN4O2S/c1-20(2,3)28(26,27)13-5-7-16-14(11-13)17(8-9-22-16)23-19-15-10-12(21)4-6-18(15)24-25-19/h4-11H,1-3H3,(H2,22,23,24,25)
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| 化学名 |
6-tert-butylsulfonyl-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-yl)quinolin-4-amine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外) |
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| 溶解度 (体内) |
Solubility in Formulation 1: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution.
For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 400 μL PEG300 and mix evenly; then add 50 μL Tween-80 to the above solution and mix evenly; then add 450 μL normal saline to adjust the volume to 1 mL. Preparation of saline: Dissolve 0.9 g of sodium chloride in 100 mL ddH₂ O to obtain a clear solution. Solubility in Formulation 2: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (saturation unknown) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (add these co-solvents sequentially from left to right, and one by one), clear solution. For example, if 1 mL of working solution is to be prepared, you can add 100 μL of 25.0 mg/mL clear DMSO stock solution to 900 μL of 20% SBE-β-CD physiological saline solution and mix evenly. Preparation of 20% SBE-β-CD in Saline (4°C，1 week): Dissolve 2 g SBE-β-CD in 10 mL saline to obtain a clear solution. 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5097 mL | 12.5486 mL | 25.0973 mL | |
| 5 mM | 0.5019 mL | 2.5097 mL | 5.0195 mL | |
| 10 mM | 0.2510 mL | 1.2549 mL | 2.5097 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
J Med Chem.2016 May 26;59(10):4867-80. |
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SZM679
HTH-01-091 TFA
RIPK1-IN-17
MLKL-IN-4
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