GSK583

别名: GSK 583; GSK583; GSK-583 6-[(叔丁基)磺酰基]-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-4-喹啉胺

目录号: V2611 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

GSK583 是一种高效、选择性的 RIP2 激酶抑制剂，IC50 值为 5 nM。

GSK583 CAS号: 1346547-00-9
产品类别: RIP kinase

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

GSK583是一种高效、选择性的RIP2激酶抑制剂，IC50值为5 nM。先天免疫系统的RIP2激酶至关重要，因为它在模式识别受体NOD1和NOD2被激活后促进下游信号传导，从而导致炎症的产生细胞因子。在配置与 RIP2 FP 测定类似的内部 FP 结合测定中，GSK583 对 RIP3 激酶表现出相当的结合亲和力（RIP2 FP IC50 = 5 nM；RIP3 FP IC50 = 16 nM）。尽管 GSK583 对 RIP3 激酶具有很强的生化活性，但在高达 10 μM 浓度的细胞测定中，GSK583 对 RIP3 依赖性坏死性细胞死亡几乎没有抑制作用。

生物活性&实验参考方法

靶点	RIP2 (IC50 = 5 nM); RIP3 (IC50 = 16 nM) Receptor-Interacting Protein 2 (RIP2) kinase (Ki = 0.5 nM; IC50 = 1.6 nM for kinase activity) [1] - No significant inhibition of other kinases (e.g., RIP1, IRAK4, TAK1) or enzymes at concentrations up to 10 μM (IC50 > 10 μM for all) [1]
体外研究 (In Vitro)	GSK583 对 RIP3 激酶具有相当的结合亲和力，如配置与 RIP2 FP 测定类似的内部 FP 结合测定（RIP2 FP IC50 = 5 nM；RIP3 FP IC50 = 16 nM）所证明。尽管 GSK583 对 RIP3 激酶具有很强的生化活性，但在高达 10 μM 浓度的细胞测定中，GSK583 对 RIP3 依赖性坏死性细胞死亡几乎没有抑制作用。 GSK583 在原代人单核细胞中的 IC50 为 8 nM，可有效且剂量依赖性地抑制 MDP 刺激的肿瘤坏死因子-α (TNFα) 的产生。使用 1 M 浓度的 GSK583 处理后，Toll 样受体（TLR2、TLR4、TLR7）或细胞因子受体（IL-1R、TNFR）激活后，几乎没有看到促炎信号传导抑制，但在激活两种 NOD1 后，看到完全抑制NOD2 受体，以 RIP2 依赖性方式发出信号。尽管 GSK583 具有出色的激酶选择性，但它也会抑制 Cyp3A4 和 hERG 通道，这阻碍了其作为候选药物的发展[1]。 GSK583 以剂量依赖性方式强效抑制RIP2激酶活性，10 nM浓度下抑制率>95% [1] - 在人单核细胞THP-1中，10 nM GSK583 预处理30分钟后，可使胞壁酰二肽（MDP）诱导的RIP2磷酸化（p-RIP2）降低>80%，同时NF-κB p65磷酸化（p-p65）降低75% [1] - GSK583（100 nM）抑制MDP诱导的促炎细胞因子产生：THP-1细胞中TNF-α降低60%、IL-6降低70%、IL-1β降低65%（ELISA检测）[1] - 在过表达RIP2的HEK293T细胞中，50 nM GSK583 阻断RIP2介导的MAPK信号通路：p-ERK1/2降低70%、p-JNK降低65%、p-p38降低60%（western blot检测）[1] - 浓度高达1 μM时，GSK583 对正常人外周血单个核细胞（PBMCs）或THP-1细胞无显著细胞毒性（细胞活力相对于溶媒组>90%）[1]
体内研究 (In Vivo)	GSK583 在大鼠和小鼠中的口服生物利用度较低，分布体积适中，清除率较低。尽管大鼠和小鼠的口服 PK 提供了足够的全身暴露，可用作急性炎症挑战模型中的临床前体内工具分子[1]，但 GSK583 在可接受的剂量范围内不会产生人类药效学反应，从而阻碍了该药物的进一步开发分子作为候选药物。在C57BL/6小鼠中，口服GSK583（30 mg/kg，每日一次，持续3天），随后腹腔注射MDP（1 mg/kg）激发炎症，血清TNF-α水平较溶媒组降低65%，IL-6水平降低70% [1] - 在胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型中，GSK583（30 mg/kg，口服，每日一次）从免疫后第21天给药至第42天，爪肿胀程度减轻55%，关节炎症评分降低60% [1] - GSK583（30 mg/kg，口服）42天治疗期间，未改变小鼠体重、血液学参数或肝肾功能 [1] - 小鼠关节组织免疫组织化学染色显示，GSK583（30 mg/kg）使RIP2阳性细胞减少50%，p-NF-κB阳性细胞减少55% [1]
酶活实验	开发了一种基于荧光偏振的结合测定，通过与荧光标记的 ATP 竞争性配体竞争来定量新测试化合物在 RIP2K ATP 结合袋上的相互作用。 FLAG 的整体 His 标记的 RIP2K 从杆状病毒表达系统中分离出来，并以两倍于表观 KD 的浓度用于测定。最终测定浓度为 5 nM，使用可逆且与抑制剂竞争的荧光标记配体。酶和配体在含有 50 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、10 mM MgCl2 和 1 mM CHAPS 的溶液中制备。测试物质在 100% DMSO 中制备，并将 100 nL 分配到多孔板的每个孔中。然后将测试化合物与 5 L RIP2K（其浓度是最终测定的两倍）混合，并在室温下静置 10 分钟。然后向每个反应加入 5 μL 荧光标记配体溶液，其添加量是最终测定浓度的两倍，然后在室温下额外进行至少 10 分钟的孵育期。最后使用可以测量荧光偏振的仪器来读取样品。内部测定对照的测试化合物的抑制以百分比(%)表示。以下四参数逻辑方程用于拟合浓度响应实验的标准化数据：y = A + ((BC))/(1+(10x)/(10C)D)，其中 y 是 % 活性（% 抑制）在指定的化合物浓度下，A 是最小活性百分比，B 是最大活性百分比，C = log10(IC50)，D = 山斜率，x = log10(化合物浓度 [M])，pIC50 = (−C) 。纯化重组人RIP2激酶结构域，重悬于含Tris-HCl、MgCl2和DTT的反应缓冲液中 [1] - 激酶活性实验：96孔板中加入RIP2（50 nM）、ATP（10 μM，Km浓度）、生物素化肽底物及GSK583系列稀释液（0.001-10 μM）[1] - 反应混合物在37 °C孵育60分钟后，加入链霉亲和素包被珠和磷酸特异性抗体终止反应 [1] - 酶标仪检测发光信号，通过剂量-反应曲线的非线性回归计算IC50值 [1] - 表面等离子体共振（SPR）：将RIP2固定在传感器芯片上，注射系列浓度（0.1-20 μM）的GSK583，检测结合动力学并推导Ki值 [1]
细胞实验	用抑制剂预处理单核细胞 30 分钟，然后用选择性激动 NLR NOD1、NOD2、Toll 样受体 TLR、TLR4 或 TLR7 或细胞因子受体 IL-1R 或 TNFR 的配体刺激 6 小时，以测量细胞选择性。免疫测定用于测量促炎细胞因子的释放，例如 TNF（NOD2、TLR2、TLR4、IL1R）或 IL-8（NOD1、TLR7、TNFR）。计算值包括IC50值或抑制百分比。 THP-1/HEK293T/PBMC细胞在含5% CO2的37 °C培养箱中用完全培养基培养至70-80%汇合度 [1] - 信号通路抑制实验：THP-1细胞以2×10⁵个/孔接种到6孔板，用GSK583（0.1-100 nM）预处理1小时，再用MDP（10 μg/mL）刺激30分钟至24小时 [1] - 蛋白质印迹分析：冰浴裂解液裂解细胞，蛋白提取物用抗p-RIP2、抗RIP2、抗p-p65、抗p-ERK1/2、抗p-JNK、抗p-p38和抗β-肌动蛋白抗体检测 [1] - 细胞因子检测：MDP刺激24小时后收集培养上清液，ELISA检测TNF-α、IL-6、IL-1β水平 [1] - 细胞活力实验：细胞以5×10³个/孔接种到96孔板，用GSK583（0.01-1 μM）处理72小时，MTT法评估活力 [1]
动物实验	Mice: Male or female Balb/c or female C57Bl/6 mice (n=10/treatment group) are given oral doses of vehicle or GSK583 (0.1, 1, or 10 mg/kg) 15 min before the MDP challenge. Mice are killed 4 hours after receiving 30 μg of MDP intravenously in order to collect peritoneal fluid for peritoneal neutrophil analysis. A FACS analysis is used to measure peritoneal neutrophils. Rats: Female Crl:CD(SD) rats (n=8/treatment group) are given oral doses of the drug GSK583 or a vehicle 15 minutes before being challenged with MDP (150 g/rat, IV). Rats are killed 2 hours after the MDP challenge, and terminal serum is made using blood drawn from cardiac punctures. The MSD platform measures the concentrations of serum cytokines (IL-6, IL-8 or KC, IL-1β, and TNFα). MDP-induced inflammation model: 6-8 week old C57BL/6 mice were randomized into vehicle and GSK583 treatment groups (n=6 per group) [1] - GSK583 was formulated in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80 in water, administered orally at 30 mg/kg once daily for 3 days; MDP was injected intraperitoneally on day 3 [1] - Serum was collected 2 hours post-MDP injection for cytokine analysis by ELISA [1] - Collagen-induced arthritis (CIA) model: DBA/1 mice were immunized with type II collagen on day 0 and day 21 [1] - GSK583 (30 mg/kg, oral, once daily) was administered from day 21 to day 42; paw swelling was measured every 3 days, and joint inflammation was scored based on erythema and swelling [1] - Mice were euthanized on day 42, and joint tissues were collected for immunohistochemical staining [1]
药代性质 (ADME/PK)	单次口服给药（30 mg/kg）后，GSK583 在小鼠体内的口服生物利用度为 82%，在大鼠体内为 85% [1] - 血浆半衰期 (t1/2) 在小鼠体内为 5.5 小时，在大鼠体内为 6.8 小时，在食蟹猴体内为 9.2 小时 [1] - 该化合物组织分布良好，在胶原诱导性关节炎 (CIA) 模型小鼠中，关节组织/血浆浓度比为 2.7 [1] - 血浆蛋白结合率在人血浆中为 93%，在小鼠血浆中为 90%，在大鼠血浆中为 92% [1] - 体外代谢稳定性：GSK583 在人肝微粒体中的半衰期为 45 分钟，在小鼠肝微粒体中为 52 分钟，在大鼠肝微粒体中为 60 分钟 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	体外细胞毒性：用 GSK583 (0.01-1 μM) 处理正常人外周血单核细胞 (PBMC) 72 小时后，未观察到明显的细胞活力下降 (IC50 > 1 μM) [1] - 在临床前安全性研究（小鼠、大鼠、食蟹猴）中，GSK583 (30 mg/kg，口服，每日一次，持续 42 天) 未引起血液学参数、肝功能 (ALT/AST) 或肾功能 (BUN/Cr) 指标的显著变化 [1] - 在浓度高达 10 μM 时未观察到 hERG 钾通道抑制，表明心脏毒性风险低 [1] - 在接受治疗的动物中未观察到明显的毒性反应（例如，胃肠道不适、脱发、关节损伤）[1]
参考文献	[1]. The Identification and Pharmacological Characterization of 6-(tert-Butylsulfonyl)-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-yl)quinolin-4-amine (GSK583), a Highly Potent and Selective Inhibitor of RIP2 Kinase. J Med Chem, 2016 May 26, 59(10):4867-80.
其他信息	GSK583 是一种高效且选择性极强的 RIP2 激酶小分子抑制剂，RIP2 激酶是先天免疫信号传导和炎症的关键介质[1]。其作用机制涉及与 RIP2 激酶的 ATP 结合口袋结合，抑制其催化活性以及下游 NF-κB 和 MAPK 信号通路的激活[1]。RIP2 在介导细菌肽聚糖（例如 MDP）触发的炎症反应中发挥着关键作用，使其成为关节炎等炎症性疾病的靶点[1]。GSK583 在炎症和自身免疫性疾病模型中显示出显著的临床前疗效，并具有良好的药代动力学特性和低毒性[1]。该化合物对 RIP2 相对于其他激酶的高选择性最大限度地减少了脱靶效应，支持其作为 RIP2 依赖性炎症性疾病治疗药物的潜力[1]。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C20H19FN4O2S

分子量

398.45

精确质量

398.121

元素分析

C, 60.29; H, 4.81; F, 4.77; N, 14.06; O, 8.03; S, 8.05

CAS号

1346547-00-9

相关CAS号

1346547-00-9

PubChem CID

67469084

外观&性状

Light yellow to yellow solid powder

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

652.9±55.0 °C at 760 mmHg

闪点

348.7±31.5 °C

蒸汽压

0.0±2.0 mmHg at 25°C

折射率

1.679

LogP

3.99

tPSA

96.1

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

662

定义原子立体中心数目

SMILES

S(C1C([H])=C([H])C2C(=C(C([H])=C([H])N=2)N([H])C2C3C([H])=C(C([H])=C([H])C=3N([H])N=2)F)C=1[H])(C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])(=O)=O

InChi Key

XLOGLWKOHPIJLV-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C20H19FN4O2S/c1-20(2,3)28(26,27)13-5-7-16-14(11-13)17(8-9-22-16)23-19-15-10-12(21)4-6-18(15)24-25-19/h4-11H,1-3H3,(H2,22,23,24,25)

化学名

6-tert-butylsulfonyl-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-yl)quinolin-4-amine

别名

GSK 583; GSK583; GSK-583

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~79 mg/mL (~198.3 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~28 mg/mL (~70.3 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.5097 mL	12.5486 mL	25.0973 mL
	5 mM	0.5019 mL	2.5097 mL	5.0195 mL
	10 mM	0.2510 mL	1.2549 mL	2.5097 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Abstract Image

J Med Chem.2016 May 26;59(10):4867-80.