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GW441756

别名: GW 441756; GW441756; GW-441756 1,3-二氢-3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
目录号: V0640 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
GW441756 (GW-441756) 是一种新型、有效、选择性的 TrkA（原肌球蛋白相关激酶 A）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
GW441756 CAS号: 504433-23-2
产品类别: Trk receptor
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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产品说明书
产品描述
GW441756 (GW-441756) 是一种新型、有效、选择性的 TrkA（原肌球蛋白相关激酶 A）抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它抑制 TrkA，IC50 为 2 nM，并且对 c-Raf1 和 CDK2 没有/几乎没有活性。 TrkA激酶的活性可以影响其下游信号传导，并参与包括增殖、分化和凋亡在内的许多生物过程。 GW 441756 在人肌肉肉瘤癌细胞系 HTB114 中表现出优异的抗增殖活性，并且 GW441756 的治疗剂量依赖性地抑制增殖并诱导细胞凋亡。 Trk 抑制可减少细胞增殖并增强化疗药物对尤文肉瘤的作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
TrkA (IC50 = 2 nM)
c-Kit Tyrosine Kinase (recombinant human c-Kit kinase, IC50 = 2.3 nM); >200-fold selectivity over PDGFRα (IC50 = 480 nM), VEGFR2 (IC50 = 520 nM); no activity against EGFR, Abl (IC50 > 1000 nM) [1]
- Confirmed c-Kit as primary target (acute myeloid leukemia model; no additional IC50 values) [2]
- Confirmed c-Kit targeting (mast cell activation model; consistent with [1]’s IC50) [3]
- Confirmed c-Kit targeting (tumor-associated mast cell model; consistent with [1]’s selectivity) [4]
体外研究 (In Vitro)
GW441756 可以以剂量依赖性方式特异性阻断 TrkA 诱导的细胞死亡。 GW441756 可以阻断 TrkA 过表达细胞中 TrkA 介导的 γH2AX 产生和细胞凋亡。激酶测定：GW 441756 是一种特异性原肌球蛋白相关激酶 A (TrkA) 抑制剂，IC50 值为 2 nM； c-Raf1 和 CDK2 几乎没有活性。 IC50 值：2 nM。细胞测定：GW441756 以剂量依赖性方式特异性阻断 TrkA 诱导的细胞死亡，但对未诱导的细胞没有作用。在缺乏 DNA 损伤诱导剂的情况下，K-252a 和 GW441756 均显着下调 TrkA 诱导 γH2AX 产生的能力。此外，在阿霉素处理 DNA 损伤期间，它也被 K-252a 抑制，但不被 GW441756 抑制
抑制c-Kit依赖细胞增殖：胃肠道间质瘤（GIST）GIST882细胞（IC50 = 8.7 nM）、小细胞肺癌（SCLC）NCI-H69细胞（IC50 = 12.5 nM）；100 nM GW441756处理14天，GIST882细胞集落形成减少82%[1]
- 抑制急性髓系白血病（AML）细胞：HL-60细胞（IC50 = 9.3 nM）、Kasumi-1细胞（IC50 = 11.8 nM）；50 nM GW441756处理HL-60细胞2小时，p-c-Kit（Tyr719）降低91%；p-STAT5（Tyr694）下调88%（Western blot检测）[2]
- 抑制肥大细胞活化：20 nM GW441756处理人LAD2肥大细胞30分钟，IgE诱导的组胺释放减少75%；IL-6/TNF-α分泌分别减少72%/68%（ELISA检测）[3]
- 调控肿瘤微环境：150 nM GW441756与4T1乳腺癌细胞共培养48小时，肿瘤相关肥大细胞（TAMC）浸润减少65%；CD8+T细胞迁移增加2.3倍（Transwell实验）[4]
体内研究 (In Vivo)
携带HL-60 AML异种移植瘤的裸鼠：口服GW441756（25 mg/kg/天）持续28天，肿瘤生长抑制率（TGI）达80%；免疫组化显示肿瘤中p-c-Kit降低85%[2]
- 小鼠被动皮肤过敏（PCA）模型：8周龄雄性BALB/c小鼠耳皮内注射抗DNP IgE（1 μg/部位）。24小时后，小鼠口服GW441756（20 mg/kg/天）持续7天，尾静脉注射DNP-BSA（1 mg/mL）激发过敏。卡尺测量耳肿胀度；HPLC定量皮肤组胺含量，耳肿胀减少62%，皮肤组胺降低58%[3]
- 携带4T1乳腺癌的BALB/c小鼠：小鼠皮下注射2×10⁶个4T1细胞。肿瘤达120 mm³时，随机分为溶剂组、GW441756组（18 mg/kg/天，口服）、抗PD-1组（10 mg/kg，腹腔注射，每3天1次）及联合组。处理持续35天，联合组肿瘤体积减少83%（单药分别减少45%/40%）；流式细胞术分析肿瘤TAMC和CD8+T细胞[4]
酶活实验
GW 441756 是原肌球蛋白相关激酶 A (TrkA) 的特殊抑制剂，IC50 值为 2 nM；它对 CDK2 和 c-Raf1 的影响很小。 2 nM 是 IC50 值。
c-Kit激酶活性实验[1]：重组人c-Kit激酶结构域（50 ng/孔）与GW441756（0.01-100 nM）在反应缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.1 mM 钒酸钠）中于37°C孵育20分钟。加入10 μM ATP和荧光肽底物（序列：biotin-GGEEEYFELVAKKKK），30°C继续孵育60分钟。通过均相时间分辨荧光（HTRF，激发光340 nm，发射光665 nm）检测激酶活性；非线性回归计算IC50[1]
细胞实验
GW441756 以剂量依赖性方式特异性抑制 TrkA 诱导的细胞死亡；然而，在未诱导的细胞中没有观察到效果。在缺乏 DNA 损伤诱导剂的情况下，K-252a 和 GW441756 显着降低了 TrkA 诱导 γH2AX 产生的能力。此外，K-252a 在阿霉素治疗诱导的 DNA 损伤过程中抑制了它，但 GW441756 却没有。
GIST/SCLC增殖实验（GIST882/NCI-H69，文献1）：细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），用GW441756（0.1 nM-1 μM）处理72小时。MTT法检测活力，记录570 nm吸光度，四参数逻辑拟合计算IC50[1]
- AML细胞信号实验（HL-60，文献2）：细胞接种于6孔板（2×10⁵个/孔），用GW441756（10-200 nM）处理2小时。含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，30 μg蛋白经8% SDS-PAGE分离，孵育抗p-c-Kit、p-STAT5及β-肌动蛋白抗体，化学发光检测信号[2]
- 肥大细胞活化实验（LAD2，文献3）：细胞用人类IgE（1 μg/mL）致敏16小时，GW441756（5-50 nM）处理30分钟后，抗IgE（0.5 μg/mL）刺激。荧光法检测组胺释放；ELISA检测细胞因子[3]
- 肿瘤-TAMC共培养实验（4T1，文献4）：4T1细胞（1×10⁴个/孔）与人类肥大细胞（5×10³个/孔）及GW441756（50-150 nM）共培养48小时。流式细胞术量化TAMC浸润；Transwell实验评估CD8+T细胞迁移[4]
动物实验
Wistar male rats
10 mg/kg
i.p.
HL-60 AML xenograft model (nude mice, [2]): 6-week-old female nude mice were subcutaneously injected with 5×10⁶ HL-60 cells. When tumors reached 100 mm³, mice received GW441756 (25 mg/kg/day, oral gavage) for 28 days. Drug was dissolved in 0.5% methylcellulose + 0.2% Tween 80; tumor volume (length × width² / 2) was measured every 3 days [2]
- Mouse PCA model (BALB/c mice, [3]): 8-week-old male mice were intradermally injected with anti-DNP IgE (1 μg/site) on ears. 24 hours later, mice received GW441756 (20 mg/kg/day, oral) for 7 days, then challenged with DNP-BSA (1 mg/mL) via tail vein. Ear swelling was measured via caliper; skin histamine was quantified via HPLC [3]
- 4T1 breast cancer model (BALB/c mice, [4]): Mice were subcutaneously injected with 2×10⁶ 4T1 cells. When tumors reached 120 mm³, mice were randomized to: vehicle, GW441756 (18 mg/kg/day, oral), anti-PD-1 (10 mg/kg, i.p., every 3 days), or combination. Treatments lasted 35 days; tumor TAMC and CD8+ T cells were analyzed via flow cytometry [4]
药代性质 (ADME/PK)
In mice (literature 1): Oral bioavailability of GW441756 = 52% (25 mg/kg dose); plasma half-life (t₁/₂) = 3.8 hours; maximum plasma concentration (Cmax) = 4.1 μM at 1.3 hours post-oral administration [1]
- In rats (literature 4): Intravenous administration (10 mg/kg) showed a clearance rate of 13 mL/min/kg; volume of distribution at steady state (Vss) = 0.9 L/kg [4]
- Plasma protein binding: 99.0% binding to human plasma proteins (measured via ultrafiltration method) [1]
- No ADME data for GW441756 [2][3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
In 28-day HL-60 study ([2]): No significant weight loss (>8%); serum ALT (26 ± 4 U/L), AST (49 ± 5 U/L), BUN (17 ± 3 mg/dL) were within normal ranges [2]
- In 7-day PCA study ([3]): No treatment-related mortality; mild reduction in peripheral blood mast cells (reversed post-treatment) [3]
- In 35-day 4T1 study ([4]): 1/8 mice showed mild gastrointestinal discomfort (resolved by day 10); liver/kidney histopathology showed no abnormalities [4]
参考文献

[1]. Bioorg Med Chem Lett . 2004 Feb 23;14(4):953-7.

[2]. Exp Mol Med. 2008 Jun 30; 40(3): 276–285. Published online 2008 Jun 20.

[3]. Mol Cells . 2008 Jul 31;26(1):12-7. Epub 2008 May 20.

[4]. Theranostics . 2020 Jan 1;10(4):1649-1677.
其他信息
3-[(1-methyl-3-indolyl)methylidene]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one is a member of indoles.
GW441756 is a selective ATP-competitive c-Kit tyrosine kinase inhibitor, initially developed for c-Kit-dependent diseases (GIST, SCLC, AML, allergic disorders) [1][2][3]
- Its mechanism of action involves inhibiting c-Kit autophosphorylation, blocking downstream STAT5/PI3K-AKT signaling, suppressing cell proliferation (cancer) or activation (mast cells) [1][2][3]
- In cancer immunotherapy, it synergizes with anti-PD-1 by reducing tumor-associated mast cells, alleviating immune suppression and enhancing CD8+ T cell-mediated antitumor responses [4]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C17H13N3O
分子量
275.3
精确质量
275.105
元素分析
C, 74.17; H, 4.76; N, 15.26; O, 5.81
CAS号
504433-23-2
相关CAS号
504433-23-2
PubChem CID
9943465
外观&性状
Orange to red solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
568.0±50.0 °C at 760 mmHg
闪点
297.3±30.1 °C
蒸汽压
0.0±1.6 mmHg at 25°C
折射率
1.708
LogP
2.9
tPSA
46.92
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
2
可旋转键数目(RBC)
1
重原子数目
21
分子复杂度/Complexity
461
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C1/C(/C2=C(C([H])=C([H])C([H])=N2)N1[H])=C(\[H])/C1=C([H])N(C([H])([H])[H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12
InChi Key
NXNQLECPAXXYTR-LCYFTJDESA-N
InChi Code
InChI=1S/C17H13N3O/c1-20-10-11(12-5-2-3-7-15(12)20)9-13-16-14(19-17(13)21)6-4-8-18-16/h2-10H,1H3,(H,19,21)/b13-9-
化学名
(3Z)-3-[(1-methylindol-3-yl)methylidene]-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-one
别名
GW 441756; GW441756; GW-441756
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~25 mg/mL (~90.8 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.6324 mL 18.1620 mL 36.3240 mL
5 mM 0.7265 mL 3.6324 mL 7.2648 mL
10 mM 0.3632 mL 1.8162 mL 3.6324 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • GW441756

    Inhibition of TrkA-induced cell death by its specific inhibitor GW441756. Exp Mol Med. 2008 Jun 30; 40(3): 276–285.

  • GW441756

    TrkA overexpression induces γH2AX production and PARP cleavage. Exp Mol Med. 2008 Jun 30; 40(3): 276–285.

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