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H3B-6527

别名: H3B-6527; H3B6527; H3B 6527
目录号: V3131 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
H3B-6527 是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的共价 FGFR4 抑制剂，IC50 值约为 1.2 nM。
H3B-6527 CAS号: 1702259-66-2
产品类别: FGFR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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产品描述
H3B-6527 是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的共价 FGFR4 抑制剂，IC50 值约为 1.2 nM。它对 FGFR4 的选择性至少是 FGFR1-3 的 250 倍（FGFR1/2/3 的 IC50 值分别为 320、1,290 和 1,060 nM）。作为 FGFR4 抑制剂，H3B-6527 有潜力用作抗癌药物。 H3B-6527 在给药后通过特异性结合并阻断 FGFR4 发挥作用，从而防止 FGFR4 的激活，抑制 FGFR4 介导的信号传导，并导致 FGFR4 过表达肿瘤细胞的细胞增殖受到抑制。
生物活性&实验参考方法
靶点
FGFR4 (IC50 <1.2 nM)
The target of H3B-6527 is fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR4), and it acts as a highly selective covalent inhibitor of FGFR4. [1]
体外研究 (In Vitro)
体外活性：H3B-6527 有效抑制 FGFR4 激酶，IC50 值<1.2 290= 1= 且= 至少= 250 倍= 选择性= over= fgfr1-3= ic50= 值= of= 060= 。 = csf1r= are= 也= 不太敏感= to= h3b-6527= 治疗= 分别=>10,000 和>10,000 nmol/L。 H3B-6527 抑制 HCC 细胞系（肝细胞癌）中的 FGFR4 信号传导、增殖并导致细胞凋亡。对 Hep3B 细胞的处理导致 caspase-3/7（一种凋亡标记物）以浓度依赖性方式强烈激活，表明 H3B-6527 抑制 FGFR4 会导致 HCC 细胞系中的细胞死亡。 H3B-6527 对 FGFR4 具有跨癌症类型的选择性和选择性依赖性。激酶测定：细胞测定：用H3B-6527以100和300nmol/L处理Hep3B细胞0.5、1、2、4、8和24小时，并测量pERK1/2水平。
1. 细胞系筛选实验：在由40种肝细胞癌（HCC）细胞系组成的面板上进行实验。结果显示，FGF19的表达水平是HCC细胞对H3B-6527产生应答的预测性生物标志物。具体而言，FGF19表达升高的HCC细胞系对H3B-6527表现出更敏感的应答，而FGF19低表达或不表达的细胞系对该药物应答较差[1]
2. 作用机制相关检测：作为FGFR4的共价抑制剂，H3B-6527能特异性结合FGFR4，从而抑制由FGF19驱动的FGFR4信号通路激活。这种抑制作用进一步影响参与HCC细胞增殖和存活的下游信号级联反应 [1]
体内研究 (In Vivo)
在 Hep3B 人 HCC 异种移植小鼠模型中，H3B-6527 在评估的剂量范围（30、100 和 300 mg/kg）内显示出与剂量成比例的血浆暴露和大于与剂量成比例的肿瘤暴露。通过 CYP7A1 mRNA 和 pERK1/2 蛋白水平测量的 H3B-6527 药效学反应具有剂量依赖性，较高剂量会导致持续反应。口服H3B-6527，每天两次，以剂量依赖性方式抑制裸鼠异种移植物的生长，每天两次300或100mg/kg，显着抑制Hep3B皮下和原位异种移植模型中的肿瘤生长，并导致肿瘤消退在皮下异种移植模型中。 Palbociclib 在 JHH-7 模型中可以增强 H3B-6527 疗效并促进肿瘤消退，其中 H3B-6527 作为单一药物只能导致肿瘤停滞。
1. 患者来源异种移植（PDX）模型研究：在30个HCC PDX模型上进行实验。与体外细胞系实验结果一致，H3B-6527在FGF19高表达的PDX模型中显示出疗效 [1]
2. 异种移植模型联合治疗研究：在HCC异种移植模型中，将H3B-6527与CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）联合给药，能有效诱导肿瘤消退。文献指出这种联合治疗在抑制HCC肿瘤生长方面具有协同作用，但未详细说明具体的定量数据（如肿瘤消退百分比、联合用药组与单药组肿瘤生长曲线对比等）[1]
酶活实验
通过激酶活性实验评估H3B-6527对FGFR4的选择性。该实验检测H3B-6527对FGFR4及其他相关激酶（如FGFR1-3）激酶活性的抑制作用。结果显示H3B-6527对FGFR4具有高选择性，对FGFR1-3的抑制作用极小。[1]
细胞实验
pERK1/2 水平在 Hep3B 细胞用 100 和 300 nmol/L 的 H3B-6527 处理 0.5、1、2、4、8 和 24 小时后测定。
1. HCC细胞活力实验：将40种细胞系面板中的HCC细胞接种到适宜的培养板中，在标准条件下培养。细胞贴壁后，向培养基中加入不同浓度的H3B-6527，并继续孵育特定时间（文献未明确具体孵育时间）。随后采用细胞活力检测方法（未提及具体方法）测定H3B-6527对HCC细胞活力的影响，实验结果用于分析FGF19表达与细胞对H3B-6527敏感性的相关性[1]
2. HCC细胞中FGF19表达检测：为验证FGF19表达对H3B-6527应答的预测作用，检测40种HCC细胞系中FGF19的表达水平。文献未详细说明检测方法（如检测mRNA表达的PCR法或检测蛋白表达的western blot法）。将表达数据与细胞活力实验结果进行关联分析，以证实FGF19表达可预测HCC细胞对H3B-6527的应答[1]
动物实验
BALB/c nu/nu雌性小鼠
30、100和300 mg/kg
口服
1. HCC PDX模型实验：将患者的HCC组织样本移植到免疫缺陷小鼠（未具体说明免疫缺陷小鼠的具体品系，例如裸鼠或NOD/SCID小鼠）中，建立PDX模型。待肿瘤达到一定体积（未提及具体体积）后，给小鼠服用H3B-6527。文献未提供药物溶出度配方/载体、给药途径（例如口服、静脉注射）或给药频率等详细信息。实验期间定期监测肿瘤体积和小鼠体重，以评估H3B-6527的疗效和潜在毒性[1]
2. HCC异种移植联合治疗实验：将HCC细胞（未具体说明细胞系）接种到免疫缺陷小鼠体内，建立异种移植模型。当肿瘤生长至预定大小（未提及具体大小）时，将小鼠分为三组：H3B-6527单药组、帕博西尼单药组和联合治疗组。文献未详细说明H3B-6527或帕博西尼的药物制备方法，也未说明具体的给药途径和频率。持续监测肿瘤生长情况，并在特定时间点（未具体说明）终止实验，以分析联合治疗的肿瘤消退效果[1]
参考文献

[1]. H3B-6527 Is a Potent and Selective Inhibitor of FGFR4 in FGF19-Driven HepatocellularCarcinoma. Cancer Res. 2017 Dec 15;77(24):6999-7013.
其他信息
H3B-6527 正在进行临床试验 NCT03424577（一项评估 H3B-6527 食物效应的研究）。
FGFR4 抑制剂 H3B-6527 是一种口服生物利用度高的人成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，H3B-6527 可特异性结合并阻断 FGFR4。这可阻止 FGFR4 的激活，抑制 FGFR4 介导的信号传导，并导致 FGFR4 过表达肿瘤细胞的增殖受到抑制。FGFR4 是一种受体酪氨酸激酶，在某些肿瘤细胞类型中过表达，参与肿瘤细胞的增殖、分化、血管生成和存活； FGFR4表达与不良预后相关。
1. 背景和研发原理：FGF19激活FGFR4驱动肝细胞癌（HCC）的发生发展，目前针对此类HCC的治疗选择有限。尽管一些泛FGFR抑制剂正在进行临床评估，但它们在FGF19驱动的HCC中的应用可能受到FGFR1-3介导的剂量限制性毒性的限制。为了克服这一局限性，我们通过结构导向药物设计开发了一种高选择性共价FGFR4抑制剂H3B-6527[1]。
2. 临床潜力：临床前研究（包括体外细胞系实验以及体内PDX和异种移植模型）已证实H3B-6527可作为FGF19过表达HCC的候选治疗药物。 FGF19作为预测性生物标志物的鉴定也支持了使用H3B-6527对HCC患者进行个性化治疗的潜力[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C29H34CL2N8O4
分子量
629.54
精确质量
628.208
元素分析
C, 55.33; H, 5.44; Cl, 11.26; N, 17.80; O, 10.17
CAS号
1702259-66-2
相关CAS号
1702259-66-2
PubChem CID
118029202
外观&性状
White to khaki solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
832.1±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
457.0±34.3 °C
蒸汽压
0.0±3.1 mmHg at 25°C
折射率
1.665
LogP
4.76
tPSA
124
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
43
分子复杂度/Complexity
913
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1C(=CC(=C(C=1NC(N(C)C1C=C(N=CN=1)NC1C=CC(=CC=1NC(C=C)=O)N1CCN(CC)CC1)=O)Cl)OC)OC
InChi Key
MBWRLLRCTIYXDW-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C29H34Cl2N8O4/c1-6-25(40)35-20-14-18(39-12-10-38(7-2)11-13-39)8-9-19(20)34-23-16-24(33-17-32-23)37(3)29(41)36-28-26(30)21(42-4)15-22(43-5)27(28)31/h6,8-9,14-17H,1,7,10-13H2,2-5H3,(H,35,40)(H,36,41)(H,32,33,34)
化学名
N-[2-[[6-[(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)carbamoyl-methylamino]pyrimidin-4-yl]amino]-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide
别名
H3B-6527; H3B6527; H3B 6527
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~50 mg/mL (~79.4 mM)
Water: < 1mg/mL
Ethanol: < 1mg/mL
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.5885 mL 7.9423 mL 15.8846 mL
5 mM 0.3177 mL 1.5885 mL 3.1769 mL
10 mM 0.1588 mL 0.7942 mL 1.5885 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03424577 Completed Drug: H3B-6527 Healthy Participants Eisai Inc. December 27, 2017 Phase 1
NCT02834780 Completed Drug: H3B-6527 Liver Cancer
Liver Neoplasms		 H3 Biomedicine Inc. December 28, 2016 Phase 1
生物数据图片

  • H3B-6527

    Biochemical and structural characterization of H3B-6527.2017 Dec 15;77(24):6999-7013.

  • H3B-6527

    H3B-6527 effects in the HCC cell line Hep3Bin vitro.2017 Dec 15;77(24):6999-7013.

  • H3B-6527

    H3B-6527 effects in a HCC cell line Hep3B subcutaneous xenografts in female nude mice.2017 Dec 15;77(24):6999-7013.

  • H3B-6527

    FGF19 expression and its correlation to the H3B-6527 sensitivity.2017 Dec 15;77(24):6999-7013.

  • H3B-6527

    H3B-6527 antitumor effect in four HCC PDX models grown in female nude mice.2017 Dec 15;77(24):6999-7013.

  • H3B-6527

    Antitumor effects and RNA-seq analysis following H3B-6527 and palbociclib as single agents or in combination in JHH-7 HCC cell line xenografts grown in female nude mice.2017 Dec 15;77(24):6999-7013.

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