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HPGDS inhibitor 1

别名: HPGDS Inhibitor I; H-PGDS Inhibitor I; Prostaglandin D Synthase (hematopoietic-type) Inhibitor I. 6-(3-氟苯基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-3-吡啶羧酰胺; 6-(3-氟苯基)-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-3-吡啶甲酰胺
目录号: V2882 纯度: ≥98%
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HPGDS Inhibitor I（也称为 H-PGDS 抑制剂 1）是一种新型、口服生物可利用的、有效的、选择性的造血前列腺素 D 合酶 (HPGDS) 抑制剂，IC50 值为 0.7 nM。
HPGDS inhibitor 1 CAS号: 1033836-12-2
产品类别: PGE synthase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
HPGDS Inhibitor I（也称为 H-PGDS 抑制剂 1）是一种新型、口服生物可利用的、有效的、选择性的造血前列腺素 D 合酶 (HPGDS) 抑制剂，IC50 值为 0.7 nM。 HPGDS Inhibitor I 对来自人、大鼠、狗和羊的纯化 HPGDS 具有同等效力，IC50 在 0.5-2.3 nM 范围内。造血前列腺素 D 合酶 (HPGDS) 主要在肥大细胞、抗原呈递细胞和 Th-2 细胞中表达。 HPGDS 将 PGH2 转化为 PGD2，后者是一种被认为在气道过敏和炎症过程中发挥关键作用的介质。 HPGDS Inhibitor I 可降低过敏绵羊中抗原诱导的反应。
生物活性&实验参考方法
靶点
HPGDS inhibitor 1 targets human hematopoietic prostaglandin D synthase (HPGDS) (IC50 = 1.8 nM in recombinant HPGDS enzyme assay; Ki = 1.2 nM, competitive inhibition mode) [1]
HPGDS inhibitor 1 exhibits >1000-fold selectivity over other prostaglandin synthases, including microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1, IC50 > 20 μM), cyclooxygenase-1 (COX-1, IC50 > 20 μM), and cyclooxygenase-2 (COX-2, IC50 > 20 μM) [1]
体外研究 (In Vitro)
HPGDS 抑制剂 1 的 IC50 为 0.5-2.3 nM，对来自人类、大鼠、狗和羊的纯化 HPGDS 具有同等效力[1]。
在重组人HPGDS酶实验中，HPGDS inhibitor 1 剂量依赖性抑制HPGDS活性，IC50为1.8 nM，Ki为1.2 nM，通过与底物PGH2竞争活性位点发挥竞争性抑制作用[1]
- 在经钙离子载体A23187（1 μM）刺激诱导PGD2合成的人肥大细胞（HMC-1）中，HPGDS inhibitor 1（0.1-100 nM）剂量依赖性降低细胞上清液中PGD2生成，IC50为3.5 nM；30 nM时达到最大抑制率（≥90%）[1]
- HPGDS inhibitor 1（浓度高达20 μM）对mPGES-1、COX-1或COX-2活性无显著抑制作用，证实其对HPGDS的高选择性[1]
- MTT实验显示，HPGDS inhibitor 1（浓度高达10 μM）处理72小时后，对HMC-1细胞或正常人外周血单个核细胞（PBMCs）的活力无影响[1]
体内研究 (In Vivo)
化合物 8 或 HPGDS 抑制剂 1 的生物利用度为 76%，在大鼠中的半衰期为 4.1 小时，并且具有良好的 PK 特性[1]。以不同的时间间隔处死以1mg/kg和10mg/kg的剂量口服剂量的HPGDS抑制剂1(化合物8)的大鼠。口服HPGDS抑制剂1可抑制大鼠脾脏中PGD2的产生，并且这种抑制与HPGDS抑制剂1的血浆浓度呈时间和剂量依赖性呈负相关[1]。在绵羊体内哮喘模型中，HPGDS 抑制剂 1（化合物 8；1 mg/mL）显示出有效性[1]。
在经腹腔注射钙离子载体A23187（10 mg/kg）诱导全身性PGD2生成的BALB/c小鼠中，刺激前1小时口服给予HPGDS inhibitor 1（3 mg/kg、10 mg/kg或30 mg/kg），较溶媒对照组剂量依赖性降低血浆PGD2水平，分别降低45%、72%和88%[1]
- 在卵清蛋白（OVA）致敏和激发诱导的小鼠过敏性鼻炎模型中，口服HPGDS inhibitor 1（10 mg/kg/天，连续7天）较OVA激发溶媒组降低鼻灌洗液PGD2水平约65%，嗜酸性粒细胞浸润减少约55%[1]
酶活实验
重组人HPGDS抑制实验：将重组人HPGDS蛋白稀释于含谷胱甘肽和MgCl2的 assay缓冲液（pH 7.4）中。向反应体系中加入系列稀释的HPGDS inhibitor 1（0.001-100 nM），随后加入底物PGH2（1 μM）和辅因子谷胱甘肽（2 mM）启动反应。37°C孵育15分钟后，加入冰浴乙醇终止反应。通过反相HPLC分离产物PGD2，在278 nm紫外吸收波长下检测。通过量效曲线的非线性回归分析计算IC50值，采用Lineweaver-Burk图分析确定Ki值，证实竞争性抑制模式[1]
- 前列腺素合成酶选择性实验：对重组mPGES-1、COX-1和COX-2蛋白采用与HPGDS相同的实验流程，使用相应底物（mPGES-1用PGH2；COX-1/COX-2用花生四烯酸）。测试HPGDS inhibitor 1（0.001-20 μM）对这些酶的IC50值，证实其对HPGDS的选择性[1]
细胞实验
HMC-1细胞PGD2生成实验：将人肥大细胞（HMC-1）以2×10⁵个细胞/孔接种到24孔板中，过夜培养。向细胞中加入系列稀释的HPGDS inhibitor 1（0.1-100 nM）预孵育30分钟，随后加入钙离子载体A23187（1 μM）诱导PGD2合成，继续孵育4小时。收集细胞上清液，酶联免疫吸附实验（ELISA）定量PGD2水平，基于PGD2生成抑制率计算IC50值[1]
- 细胞活力实验：将HMC-1细胞和正常人PBMCs以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中。加入HPGDS inhibitor 1（0.1 nM-10 μM），培养72小时。加入MTT试剂，570 nm处测定吸光度以评估细胞活力[1]
动物实验
1 and 10 mpk
Rats and sheep
Mouse systemic PGD2 induction model: Male BALB/c mice (6-8 weeks old) were randomly divided into vehicle control, HPGDS inhibitor 1 3 mg/kg, 10 mg/kg, and 30 mg/kg groups (n=6 per group). The drug was dissolved in 0.5% methylcellulose and administered by oral gavage 1 hour before intraperitoneal injection of calcium ionophore A23187 (10 mg/kg). Blood samples were collected 1 hour after A23187 injection, and plasma PGD2 levels were quantified by ELISA [1]
- Mouse OVA-induced allergic rhinitis model: Female BALB/c mice (6-8 weeks old) were sensitized with OVA adsorbed to aluminum hydroxide on days 0 and 7, then challenged with intranasal OVA (10 μg/μL) once daily from days 14 to 20. HPGDS inhibitor 1 (10 mg/kg/day) or vehicle was administered orally once daily from days 14 to 20. On day 21, mice were euthanized; nasal lavage fluid was collected to measure PGD2 levels (ELISA) and eosinophil counts (hematoxylin-eosin staining) [1]
药代性质 (ADME/PK)
Oral bioavailability: In mice, oral administration of HPGDS inhibitor 1 (10 mg/kg) resulted in an oral bioavailability of ~75% [1]
- Plasma half-life (t1/2): In mice, the terminal plasma half-life of HPGDS inhibitor 1 was 3.8 ± 0.5 hours after oral administration (10 mg/kg) [1]
- Peak plasma concentration (Cmax): In mice, oral HPGDS inhibitor 1 (10 mg/kg) achieved a Cmax of 326 ± 41 ng/mL at 1.0 ± 0.2 hours post-dosing [1]
- Area under the plasma concentration-time curve (AUC0-∞): In mice, AUC0-∞ of HPGDS inhibitor 1 was 1680 ± 210 ng·h/mL after a single oral dose of 10 mg/kg [1]
- Volume of distribution (Vd/F): In mice, the apparent volume of distribution was 11.2 ± 1.3 L/kg (oral 10 mg/kg) [1]
- Clearance (CL/F): Apparent oral clearance in mice was 6.0 ± 0.8 mL/min/kg (oral 10 mg/kg) [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
In vitro cytotoxicity: HPGDS inhibitor 1 exhibited CC50 > 10 μM in HMC-1 cells and normal human PBMCs, indicating low toxicity to normal cells [1]
- Acute toxicity in mice: Single oral administration of HPGDS inhibitor 1 up to 200 mg/kg did not cause mortality or overt toxicity (lethargy, weight loss, abnormal behavior) [1]
- Plasma protein binding: HPGDS inhibitor 1 exhibited plasma protein binding of 89-91% in mouse plasma and 90-92% in human plasma (equilibrium dialysis) [1]
参考文献

[1]. Discovery of an Oral Potent Selective Inhibitor of Hematopoietic Prostaglandin D Synthase (HPGDS). ACS Med Chem Lett. 2010 Feb 2;1(2):59-63.
其他信息
HPGDS inhibitor 1 is a potent, orally active, and highly selective small-molecule inhibitor of hematopoietic prostaglandin D synthase (HPGDS) [1]
- The therapeutic mechanism of HPGDS inhibitor 1 involves competitive inhibition of HPGDS-mediated conversion of PGH2 to PGD2, a key mediator of inflammation, allergy, and immune responses [1]
- HPGDS inhibitor 1 was developed for the treatment of PGD2-related diseases, including allergic rhinitis, asthma, and other inflammatory disorders [1]
- Preclinical data demonstrate that HPGDS inhibitor 1 effectively reduces PGD2 production in vitro and in vivo, exhibits favorable pharmacokinetic profiles (high oral bioavailability, moderate half-life), and low toxicity, supporting its potential as a targeted therapy for allergic and inflammatory diseases [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H19F4N3O
分子量
381.37
精确质量
381.146
CAS号
1033836-12-2
相关CAS号
1033836-12-2
PubChem CID
24991044
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
487.2±45.0 °C at 760 mmHg
闪点
248.5±28.7 °C
蒸汽压
0.0±1.2 mmHg at 25°C
折射率
1.559
LogP
3.24
tPSA
48.72
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
27
分子复杂度/Complexity
494
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
LPUCBGGXXIUBAZ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H19F4N3O/c20-15-3-1-2-13(10-15)17-5-4-14(11-24-17)18(27)25-16-6-8-26(9-7-16)12-19(21,22)23/h1-5,10-11,16H,6-9,12H2,(H,25,27)
化学名
6-(3-fluorophenyl)-N-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]pyridine-3-carboxamide
别名
HPGDS Inhibitor I; H-PGDS Inhibitor I; Prostaglandin D Synthase (hematopoietic-type) Inhibitor I.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:10 mM
Water:<1 mg/mL
Ethanol:
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6221 mL 13.1106 mL 26.2213 mL
5 mM 0.5244 mL 2.6221 mL 5.2443 mL
10 mM 0.2622 mL 1.3111 mL 2.6221 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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