Diuretic; calcium-activated potassium (KCA) channel

一种噻嗪类利尿剂是氢氯噻嗪。它作用于肾脏，减少远端肾小管对钠 (Na) 的重吸收，从而降低血容量。通过争夺电中性的 Na+-Cl 协同转运蛋白上的氯离子位点，肾单位中的主要作用位点发生。氢氯噻嗪可通过阻碍远曲小管中钠离子的转运来诱导尿钠排泄并伴有失水。此时，噻嗪类药物可改善钙的重吸收，而不影响钠的转运。氢氯噻嗪还有望通过其他方法降低外周血管阻力[1]。

在成年雄性 Sprague Dawley 小鼠中，氢氯噻嗪（HCTZ；口服；12.5 mg/kg/d；8 周）可降低心脏组织中 AT1、TGF-β 和 Smad2 的表达，改善心脏功能，并减少心脏间质纤维化和胶原蛋白体积分数。氢氯噻嗪还可以降低血浆中醛固酮和血管紧张素 II 的水平。此外，在新生大鼠心室成纤维细胞中，氢氯噻嗪可以阻止血管紧张素 II 刺激的 TGF-β1 和 Smad2 蛋白的产生 [2]。

噻嗪和类噻嗪利尿剂是最常用的抗高血压药物之一，已有50多年的历史。然而，人们对这些药物长期降低血压的机制知之甚少。可能的机制包括直接内皮或血管平滑肌介导的血管舒张和对心输出量急性下降的间接补偿。此外，噻嗪类药物与不良代谢影响有关，尤其是高血糖，而这些影响的机制基础也鲜为人知。噻嗪诱导的低钾血症，以及解释这些代谢紊乱的其他理论，包括内脏脂肪增加、高尿酸血症、葡萄糖代谢降低和胰腺β细胞超极化，可能起到一定作用。了解对噻嗪类药物有不同反应的基因变体，可以为未来的研究揭示新的机制候选者，从而更全面地了解血压和对噻嗪利尿剂的代谢反应。[1]

目的：我们之前的研究表明，氢氯噻嗪可抑制转化生长因子（TGF）-β/Smad信号通路，改善心脏功能并减少纤维化。我们旨在确定这些作用是否在利尿剂中普遍存在，以及血管紧张素II受体1型（AT1）信号通路是否参与其中。[2]
方法：通过结扎成年雄性Sprague Dawley大鼠的左前降支冠状动脉建立心力衰竭模型。结扎两周后，将70只大鼠随机分为五组：假手术组、对照组、缬沙坦组（80 mg/kg/d）、氢氯噻嗪组（12.5 mg/kg/d）和呋塞米组（20 mg/kg/d）。此外，新生大鼠心室成纤维细胞经血管紧张素II处理。[2]
结果：经过8周的药物治疗，氢氯噻嗪组和缬沙坦组（而非呋塞米组）的心脏功能得到改善（射血分数分别为49.4±2.1%、49.5±1.8%和39.9±1.9%，而对照组为40.1±2.2%），心肌间质纤维化和胶原体积分数降低（分别为9.7±1.2%、10.0±1.3%和14.1±0.8%，而对照组为15.9±1.1%），心肌组织中AT1、TGF-β和Smad2的表达也降低。此外，氢氯噻嗪还降低了血浆血管紧张素II和醛固酮水平。此外，氢氯噻嗪抑制新生大鼠心室成纤维细胞中血管紧张素II诱导的TGF-β1和Smad2蛋白表达。[2]
结论：我们的研究表明，缺血性心力衰竭后心脏功能和重塑的改善可能并非利尿剂的普遍作用。氢氯噻嗪可能通过降低左心室壁应力和血管紧张素II信号通路发挥这些有益作用。[2]

吸收、分布和排泄
口服氢氯噻嗪的生物利用度为65-75%，达峰时间（Tmax）为1-5小时，血药浓度峰值（Cmax）为70-490ng/mL（剂量为12.5-100mg）。与食物同服时，生物利用度降低10%，Cmax降低20%，Tmax由1.6小时延长至2.9小时。
氢氯噻嗪以原形经尿液排泄。
不同研究的分布容积差异较大，数值为0.83-4.19L/kg。
肾功能正常患者的氢氯噻嗪肾清除率为285mL/min。
肌酐清除率为 31-80 mL/min 的患者，其羟氯噻嗪平均肾清除率为 75 mL/min；肌酐清除率 ≤30 mL/min 的患者，其羟氯噻嗪平均肾清除率为 17 mL/min。
氢氯噻嗪在胃肠道吸收良好，口服生物利用度约为 65-75%。虽然有报道称，不同制剂的吸收速率和程度有所不同，但尚未有研究确定长期服用氢氯噻嗪的患者吸收差异的临床意义（如有）。口服 12.5-100 mg 氢氯噻嗪后，1-5 小时内血浆峰浓度可达 70-490 ng/mL。食物会降低氢氯噻嗪胶囊（Microzide）的吸收速率和程度。当氢氯噻嗪胶囊（Microzide）与食物同服时，药物的生物利用度和血浆峰浓度分别降低约10%和20%。此类胶囊的血浆峰浓度时间延迟1.3小时（从1.6小时延长至2.9小时）。心力衰竭患者对氢氯噻嗪的吸收减少。约40-68%的药物与血浆蛋白结合。氢氯噻嗪的药代动力学呈线性。基于至少24小时的血浆药物浓度测定，据报道氢氯噻嗪的血浆半衰期为5.6-15小时。氢氯噻嗪似乎不发生代谢，以原形经尿液排出。据报道，至少61%的药物在24小时内从体内清除。肾功能不全患者曾报道氢氯噻嗪血浆浓度升高和消除半衰期延长。血液透析对该药物清除的影响尚未确定。噻嗪类药物可穿过胎盘屏障，并出现在脐带血中。噻嗪类药物可分泌到乳汁中。对健康受试者分别口服（n=4）和静脉注射（n=2）(14)C-氢氯噻嗪 (hct)。胃肠道吸收率在60%至80%之间，大部分发生在十二指肠和空肠上段。放射性主要经尿液排出，未观察到明显的胆汁排泄。尿液放射性色谱分析表明，超过95%的吸收或注射的(14)C-hct以原形排出。口服给药后前10小时内，血浆放射性呈快速下降趋势，但此后放射性水平提示为缓慢下降。在一名口服75 mg氢氯噻嗪（hct）的受试者中证实了这种相的存在。其血浆中hct的浓度（采用气液色谱法测定）符合双室模型，α相和β相的半衰期分别为1.7小时和13.1小时。hct在血细胞中积累，细胞内放射性与血浆中放射性的比值平均为3.5。两名长期服用该药物的高血压患者单次服用¹⁴C-hct后的代谢情况与健康受试者相似。第三名患者血清肌酐略有升高，其hct的清除速度比其他患者慢。与健康受试者一样，患者以原形排出的氢氯噻嗪超过 95%。
有关氢氯噻嗪（共 6 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
氢氯噻嗪不代谢。
氢氯噻嗪不代谢。
排泄途径：氢氯噻嗪不代谢，但经肾脏迅速排泄。氢氯噻嗪可透过胎盘屏障，但不能透过血脑屏障，并可分泌到乳汁中。
半衰期：5.6 和 14.8 小时

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生物半衰期
氢氯噻嗪的血浆半衰期为 5.6-14.8 小时。
根据至少 24 小时内血浆药物浓度的测定，据报道氢氯噻嗪的血浆半衰期范围为 5.6-15 小时。
在空腹和非空腹条件下，对健康男性志愿者口服 50 毫克氢氯噻嗪片剂的生物利用度进行了研究。氢氯噻嗪在血浆中的药代动力学可以用三指数函数描述，由三个指数确定的平均半衰期分别为 1.0、2.2 和 9.0 小时。口服氢氯噻嗪 (hct) 后，人血浆中的放射性在最初 10 小时内呈快速下降趋势，但此后标记水平提示存在缓慢下降阶段。在一名口服 75 mg hct 的受试者中证实了这种缓慢下降阶段的存在。该受试者血浆中 hct 的浓度（采用气液色谱法测定）符合二室模型，α 相和 β 相的半衰期分别为 1.7 和 13.1 小时。

毒性概述
识别和用途：氢氯噻嗪是一种白色或类白色结晶性无臭粉末。氢氯噻嗪片适用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化以及皮质类固醇和雌激素治疗相关的水肿，也可用于高血压的治疗，既可单独使用，也可增强其他降压药在重度高血压中的疗效。此外，氢氯噻嗪片还可用于治疗各种肾功能障碍引起的水肿，例如肾病综合征、急性肾小球肾炎和慢性肾功能衰竭。人体研究：临床毒性相对少见，可能由过量用药、不良反应或意外的超敏反应引起。它可能导致电解质紊乱，进而引起心律失常和体位性低血压，以及代谢紊乱，例如高血糖和高尿酸血症。此外，它还可能加重肝肾功能不全、引起过敏反应、血液病、急性非心源性肺水肿，以及胃肠道刺激和中枢神经系统症状。通常，利尿剂暴露与致畸性无关。有研究提示其与呼吸系统畸形存在轻微关联。其他风险包括胎儿或新生儿黄疸和血小板减少症。8名患者在突然停用氢氯噻嗪两周后出现严重水肿。在患者中，观察到皮肤和唇部鳞状细胞癌的发生率呈阳性。动物研究：现有的动物毒性信息来自美国国家毒理学计划的研究。在大鼠中，未观察到致畸、胚胎毒性或胎儿毒性作用。通过给雌雄大鼠和小鼠喂食含氢氯噻嗪的饲料，进行了毒理学和致癌性研究。高剂量组雄性小鼠肝细胞肿瘤发生率增加。给药组大鼠肾损伤相关或继发性病变增加，包括甲状旁腺增生、骨纤维性骨营养不良和多器官矿化。氢氯噻嗪可诱导小鼠淋巴瘤细胞基因突变和中国仓鼠细胞姐妹染色单体交换。体外实验表明，氢氯噻嗪不诱导中国仓鼠细胞染色体畸变，也不诱导果蝇性连锁隐性致死突变。氢氯噻嗪可诱导曲霉菌有丝分裂重组和不分离。它对鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌无致突变性。
氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂，它通过抑制远曲小管中的钠-氯同向转运蛋白（SLC12A3）来抑制肾单位对水的重吸收，该蛋白负责5%的总钠重吸收。正常情况下，钠-氯同向转运蛋白将钠和氯从管腔转运到远曲小管上皮细胞内。这一过程所需的能量来自基底外侧膜上的钠-钾ATP酶建立的钠离子梯度。钠离子进入细胞后，通过钠-钾ATP酶转运到基底外侧间质，导致间质渗透压升高，从而建立水重吸收的渗透梯度。氢氯噻嗪通过阻断钠-氯同向转运蛋白，有效降低肾单位的渗透梯度和水重吸收。

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妊娠期和哺乳期的影响
◉ 哺乳期用药概述
哺乳期每日服用 50 mg 或更少剂量的氢氯噻嗪是可以接受的。大剂量服用可能导致强烈的利尿作用，从而减少母乳分泌。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一名 28 天大的婴儿自出生起就接受母乳喂养，其母亲每日口服 50 mg 氢氯噻嗪，未观察到电解质异常。
◉ 对泌乳和母乳的影响
在产后不同时期，曾成功使用氢氯噻嗪抑制泌乳，剂量为早晨 100 mg，下午 50 mg，或每日两次，每次 50 mg。噻嗪类及类似利尿剂的强效利尿、限制液体摄入和束胸等方法已被用于抑制产后泌乳。利尿剂对这些有效抑制泌乳措施的额外作用尚未得到研究。目前尚无关于利尿剂对已建立的持续泌乳的影响的数据。

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蛋白结合
氢氯噻嗪在血浆中的蛋白结合率为40-68%。
氢氯噻嗪已被证实能与人血清白蛋白结合。

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毒性数据
氢氯噻嗪在小鼠和大鼠中的口服LD50大于10 g/kg。

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相互作用
表格：氢氯噻嗪片的潜在药物相互作用[表#4429]

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非人类毒性值
兔静脉注射LD50：461 mg/kg
犬静脉注射LD50：250 mg/kg
小鼠皮下注射LD50：1470 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：578 mg/kg
如需更多氢氯噻嗪的非人类毒性值（完整）数据（共11项），请访问HSDB记录页面。

[1]. Duarte, J.D. and R.M. Cooper-DeHoff, Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2010. 8(6): p. 793-802.

[2]. Hydrochlorothiazide modulates ischemic heart failure-induced cardiac remodeling via inhibiting angiotensin II type 1 receptor pathway in rats. Cardiovasc Ther. 2017 Apr;35(2).

[3]. Inhibition of Co-Crystallization of Olmesartan Medoxomil and Hydrochlorothiazide for Enhanced Dissolution Rate in Their Fixed Dose Combination. AAPS PharmSciTech. 2018 Dec 17;20(1):3.

晶体或白色粉末。(NTP, 1992)
氢氯噻嗪是一种苯并噻二嗪类化合物，其化学名称为3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物，在6位被氯原子取代，在7位被磺酰胺基团取代。它是一种利尿剂，用于治疗高血压和充血性心力衰竭。它既是一种外源性物质，也是一种环境污染物，同时还具有利尿和降压作用。它是一种苯并噻二嗪类化合物、磺酰胺类化合物和有机氯化合物。
氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类利尿剂。它适用于治疗水肿和高血压。氢氯噻嗪的使用很普遍，但随着血管紧张素转换酶抑制剂的兴起，其使用量正在下降。许多复方制剂含有氢氯噻嗪和血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂。氢氯噻嗪于1959年2月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。氢氯噻嗪的生理作用是通过增加利尿作用实现的。
氢氯噻嗪是一种短效噻嗪类利尿剂。氢氯噻嗪（HCTZ）广泛用于治疗高血压和水肿。该药物的代谢产物似乎优先与红细胞结合并在红细胞内积聚。该药物主要经肾脏排泄。
噻嗪类利尿剂通常被认为是此类药物的典型代表。它能减少肾小管对电解质的重吸收，从而增加水和电解质（包括钠、钾、氯和镁）的排泄。它曾用于治疗多种疾病，包括水肿、高血压、尿崩症和甲状旁腺功能减退症。
噻嗪类利尿剂常被认为是此类药物的典型代表。它能减少肾小管对电解质的重吸收，从而增加水和电解质（包括钠、钾、氯和镁）的排泄。它曾用于治疗多种疾病，包括水肿、高血压、尿崩症和甲状旁腺功能减退症。
另见：氢氯噻嗪；氨苯蝶啶（成分）；盐酸肼屈嗪；氢氯噻嗪（成分）；氢氯噻嗪；甲基多巴（成分）……查看更多……

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药物适应症
氢氯噻嗪可单独或联合用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、急性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭以及皮质类固醇和雌激素治疗引起的水肿。氢氯噻嗪也可单独或联合用于治疗高血压。

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作用机制
氢氯噻嗪通过有机阴离子转运蛋白OAT1、OAT3和OAT4从血液循环转运至远曲小管上皮细胞。然后，氢氯噻嗪通过多药耐药相关蛋白4 (MRP4) 从这些细胞转运至肾小管腔。正常情况下，钠离子被远曲小管上皮细胞重吸收，并通过钠钾ATP酶泵入基底外侧间质，从而在上皮细胞和远曲小管之间形成浓度梯度，促进水的重吸收。氢氯噻嗪作用于远曲小管近端，抑制钠氯同向转运蛋白（也称为溶质载体家族12成员3，SLC12A3）的重吸收。抑制SLC12A3会降低上皮细胞和远曲小管之间的浓度梯度，从而减少水的重吸收。

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治疗用途
抗高血压药；利尿剂；氯化钠同向转运蛋白抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的概要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。氢氯噻嗪已收录于数据库中。
氢氯噻嗪片（USP）适用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化以及皮质类固醇和雌激素治疗相关的水肿。/已收录于美国产品标签/
氢氯噻嗪片（USP）也被发现可用于治疗各种肾功能障碍引起的水肿，例如肾病综合征、急性肾小球肾炎和慢性肾功能衰竭。 /包含于美国产品标签/
有关氢氯噻嗪（共7种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
氢氯噻嗪与噻嗪类药物具有相似的药理作用、用途和毒性，应遵守噻嗪类药物的常规用药注意事项。
某些市售的氢氯噻嗪制剂含有亚硫酸盐，可能在某些易感人群中引起过敏反应，包括过敏性休克和危及生命或较轻的哮喘发作。一般人群中亚硫酸盐过敏的总体患病率尚不清楚，但可能较低；这种过敏在哮喘患者中似乎比非哮喘患者更常见。
以下列出了已报告的不良反应，并按严重程度递减的顺序排列在每个类别中。 ……当出现中度或重度不良反应时，应减少噻嗪类药物剂量或停止治疗。
表格：氢氯噻嗪片不良反应[表格#4432]

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药效学
氢氯噻嗪可抑制远曲小管对钠和水的重吸收，从而增加尿液中水分的排出。氢氯噻嗪的治疗窗较宽，剂量需个体化调整，范围为25-100mg。肾功能或肝功能减退的患者应谨慎使用氢氯噻嗪。

C7H8CLN3O4S2

297.7391

296.964

C, 28.24; H, 2.71; Cl, 11.91; N, 14.11; O, 21.49; S, 21.54

58-93-5

Hydrochlorothiazid-d2;1219798-89-6;Hydrochlorothiazid-13C,d2;1190006-03-1;Hydrochlorothiazide-13C6;1261396-79-5； 58-93-5; 58-94-5

3639

White, or practically white crystalline powder
White to off-white crystalline powder

1.7±0.1 g/cm3

577.0±60.0 °C at 760 mmHg

273 °C

302.7±32.9 °C

0.0±1.6 mmHg at 25°C

1.632

-0.07

135.12

3

7

1

17

494

0

ClC1C([H])=C2C(=C([H])C=1S(N([H])[H])(=O)=O)S(N([H])C([H])([H])N2[H])(=O)=O

JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C7H8ClN3O4S2/c8-4-1-5-7(2-6(4)16(9,12)13)17(14,15)11-3-10-5/h1-2,10-11H,3H2,(H2,9,12,13)

6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1lambda6,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~167.93 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。