| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CB-1 (IC50 = 22 nM ; Ki = 7.8 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
大麻素受体1（CB1R）拮抗剂似乎是治疗肥胖症的有前途的药物，然而，严重的副作用阻碍了其临床应用。 Ibipinabant 是一种新型、有效的 [Ki (CB1)=7.8 nM] 和选择性 [Ki (CB2)=7.943 nM] CB1 拮抗剂 [CHO 细胞中花生四烯酸释放的 pA2=9.9]，其体外药理学特性与利莫那班相似，包括逆作用激动和脑外显率[3]。
合成了CB1受体反向激动剂SLV-319（Ibipinibant）的类似物，其功能旨在限制脑暴露，同时保持母体化合物的受体亲和力和选择性。本文描述了该系列的结构-活性关系，以及两种先导化合物16（JD-5006）和23（JD-5037）的药理学，这两种化合物通过组织分布和受体占据研究表明，几乎没有脑存在。其中一种化合物对血浆甘油三酯水平、肝脏重量和酶、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的影响支持了阻断外周CB（1）受体足以产生许多具有全球活性的CB1阻断剂的有益代谢作用的方法。因此，PR CB（1）反向激动剂可能确实是治疗代谢性疾病（包括糖尿病、肝病、血脂异常和肥胖）的高脑渗透剂的更安全替代品。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
(±)-伊比那班 ((±)-SLV319) (3 mg/kg) 在第 17、28 和 38 天时，与相同剂量的利莫那班相比，显着更大程度地降低空腹血糖。用 (±)-伊比那班 (( ±)-SLV319) 显着减轻 ZDF 大鼠糖尿病的进展，抑制血糖和 HbA1c 随着时间的推移而增加。伊比那班还可以减少 6-8 周龄时明显的高胰岛素血症，并减弱 1-2 周后观察到的胰岛素水平的急剧下降[3]。
在饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中，SLV319（3 mg/kg/天；口服 28 天）可降低食物摄入量、体重和激素/代谢异常[2]。 SLV319（3 mg/kg/天，口服 28 天）可抵消高脂肪饮食引起的脂肪组织瘦素 mRNA 的升高[2]。在进行性 β 细胞衰竭的大鼠模型中，SLV319（3–10 mg/kg；每日口服灌胃，持续 56 天）可减轻 β 细胞损失，并具有与体重减轻无关的抗糖尿病作用[3]。 SLV319（口服给药）的 ED50 分别为 5.5 和 3 mg/kg，可以抵消 CB 激动剂 (CP55940) 引起的大鼠低血压和小鼠体温过低[1]。 在研究结束时，经赋形剂治疗的ZDF大鼠出现了严重的高血糖，并显示出β细胞下降的迹象，包括未调节胰岛素水平的显著降低。与溶媒对照组相比，伊比萘邦（10mg/kg）降低了以下指标：空腹血糖（-61%）、口服葡萄糖耐量试验中的葡萄糖曲线下偏移面积（AUC）（OGTT，-44%）和HbA1c（-50%）。此外，到研究结束时，非空腹胰岛素、胰岛面积和胰岛胰岛素含量均比赋形剂对照组增加（分别为71%、40%和76%）。所有这些作用都与利莫那班和罗格列酮相似，其中伊比那班在最低剂量下比利莫那班略有效，在所有剂量下都比罗格列酮略无效。这些抗糖尿病作用似乎与体重减轻无关，因为上述参数都没有通过食物限制引起的可比体重减轻而得到持续改善。 结论：伊比那班特可能具有与减肥无关的抗糖尿病作用，并可能在进行性β细胞功能障碍模型中减轻β细胞损失[3]。 |
| 酶活实验 |
受体结合试验。[2]
1.CB1测定。使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜制剂测定CB1受体亲和力，其中人大麻素CB1受体与[3H]CP-55940作为放射性配体稳定转染。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后，加入或不加入测试化合物，通过玻璃纤维过滤器过滤进行结合配体和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测量过滤器上的放射性。将至少三次独立测量的IC50值合并，并使用Cheng和Prusoff的假设转换为Ki值。[2] 2.CB2测定。[2] 使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的膜制剂测定CB2受体亲和力，其中人大麻素CB2受体与[3H]CP-55940作为放射性配体稳定转染20。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后，加入或不加入测试化合物，通过玻璃纤维过滤器过滤进行结合配体和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测量过滤器上的放射性。将至少两次独立测量的IC50值合并，并使用Cheng和Prusoff的假设转换为Ki值。 |
| 细胞实验 |
体外药理学。花生四烯酸释放的测量。用克隆在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的人CB1受体评估CB1受体拮抗剂m21。CHO细胞在添加了10%热灭活胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）培养基中生长。吸取培养基，用DMEM代替，不含胎牛血清，但含有[3H]-花生四烯酸，并在细胞培养炉中孵育过夜（5%CO2/95%空气；37°C；水饱和气氛）。在此期间，[3H]-花生四烯酸被掺入膜磷脂中。在测试日，吸出培养基，用0.5mL含0.2%牛血清白蛋白（BSA）的DMEM洗涤细胞三次。WIN 55212-2刺激CB1受体导致PLA2激活，随后[3H]-花生四烯酸释放到培养基中。这种WIN 55212-2诱导的释放被CB1受体拮抗剂浓度依赖性地拮抗。试验化合物的CB1拮抗效力表示为pA2值。[2]
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| 动物实验 |
大鼠：SLV319、利莫那班和罗格列酮悬浮于由70%水、10%乙醇、10%聚氧乙烯蓖麻油和10%二甲基乙酰胺组成的溶剂中。每日上午9:00采用灌胃法给药，剂量为2 mL/kg体重。治疗组如下：（i）自由摄食组（溶剂组）；（ii）限制摄食组（研究前三天摄食量比自由摄食溶剂组平均摄食量减少20%，之后摄食量比自由摄食溶剂组平均摄食量减少10%）；（iii）罗格列酮组（4 mg/kg）；（iv）利莫那班组（3 mg/kg）；（v）利莫那班组（10 mg/kg）。 （vi）(±)-伊比匹那班（(±)-SLV319）（3 mg/kg）（IBI 3 mg/kg）；以及（vii）伊比匹那班（10 mg/kg）（IBI 10 mg/kg）。罗格列酮因其延缓β细胞衰退的能力而被用作阳性对照，利莫那班因其CB1拮抗作用而被用作阳性对照[3]。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
SLV-319（伊比匹尼班）是一种CB1受体反向激动剂，其类似物经过合成，旨在限制其脑暴露，同时保持母体化合物的受体亲和力和选择性。本文描述了该系列化合物的构效关系，以及两种先导化合物16（JD-5006）和23（JD-5037）的药理学特性。组织分布和受体占有率研究表明，这两种化合物在脑内的分布极少。其中一种化合物对血浆甘油三酯水平、肝脏重量和酶活性、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的影响，支持了以下观点：阻断外周CB(1)受体足以产生许多全身活性CB(1)受体阻滞剂的有益代谢作用。因此，PR CB(1)反向激动剂可能确实是一种比高脑渗透性药物更安全的选择，可用于治疗包括糖尿病、肝病、血脂异常和肥胖症在内的代谢性疾病。[1]
我们合成了一系列新型3,4-二芳基吡唑啉类化合物，并在大麻素（hCB(1)和hCB(2)）受体测定中对其进行了评估。这些3,4-二芳基吡唑啉类化合物在体外表现出强效的CB(1)拮抗活性，并且通常对CB(1)和CB(2)受体亚型具有较高的选择性。一些关键的代表性化合物在口服给药后，在CB激动剂诱导的血压模型和CB激动剂诱导的体温过低模型中均显示出强效的体内药理活性。外消旋体 67 的手性分离，随后进行结晶和 X 射线衍射研究，确定了对映体 80 (SLV319) 在 C(4) 位点的绝对构型为 4S。生物分析研究表明，候选药物 80 具有较高的中枢神经系统/血浆浓度比。分子建模研究显示，80 与已知的 CB(1) 受体拮抗剂利莫那班 (SR141716A) 具有相对较高的三维结构重叠。对 80 的 X 射线衍射数据的进一步分析揭示了分子内氢键的存在，并通过计算方法得到了证实。计算模型和 X 射线衍射数据表明，体内无活性化合物 6 的分子内氢键模式与 80 不同。此外，对 6 的 X 射线衍射研究表明，其分子间堆积比 80 更紧密，这可能也是其体内吸收较差的原因之一。用 -NHCH(3) 基团取代脒基 -NH(2) 部分被证明是提高该系列化合物口服生物利用度的关键改变，从而鉴定出化合物 80。[2] 目的：为了测试伊比匹那班的抗糖尿病疗效，本研究将这种新型大麻素受体 1 (CB1) 拮抗剂与食物限制诱导的体重减轻、罗格列酮 (4 mg/kg) 和利莫那班 (3 和 10 mg/kg) 进行比较，采用雄性 Zucker 糖尿病脂肪 (ZDF) 大鼠的血糖控制参数。[3] 方法：在为期 9 周的研究中，评估了体重、食物和水的摄入量、空腹和非空腹血糖和胰岛素、葡萄糖耐量以及糖化血红蛋白 (HbA1c)。还评估了胰腺胰岛素含量和胰岛面积。[3] 结果：研究结束时，载体对照组的ZDF大鼠出现严重高血糖，并表现出β细胞功能下降的迹象，包括空腹胰岛素水平显著降低。与载体对照组相比，伊比匹那班（10 mg/kg）降低了以下指标：空腹血糖（-61%）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中葡萄糖曲线下面积（AUC，-44%）和糖化血红蛋白（HbA1c，-50%）。此外，与载体对照组相比，研究结束时，非空腹胰岛素、胰岛面积和胰岛胰岛素含量均显著增加（分别增加71%、40%和76%）。所有这些作用均与利莫那班和罗格列酮相似，其中伊比匹那班在最低剂量下略优于利莫那班，但在所有剂量下均略逊于罗格列酮。这些抗糖尿病作用似乎与体重减轻无关，因为上述任何参数均未因食物限制引起的类似体重减轻而得到持续改善。[3] 结论：伊比匹那班可能具有与体重减轻无关的抗糖尿病作用，并且可能具有在进行性β细胞功能障碍模型中减轻β细胞丢失的潜力。[3] |
| 分子式 |
C23H20CL2N4O2S
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|---|---|
| 分子量 |
487.4015
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| 精确质量 |
486.068
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| 元素分析 |
C, 56.68; H, 4.14; Cl, 14.55; N, 11.50; O, 6.57; S, 6.58
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| CAS号 |
362519-49-1
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| 相关CAS号 |
464213-10-3 (S-isomer)； 656827-86-0 (R-isomer); 362519-49-1 (racemate)
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| PubChem CID |
11179267
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
623.2±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
330.7±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.663
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| LogP |
4.67
|
| tPSA |
82.51
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
791
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C/N=C(N1N=C(C2=CC=C(Cl)C=C2)C(C3=CC=CC=C3)C1)\NS(=O)(C4=CC=C(Cl)C=C4)=O
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| InChi Key |
AXJQVVLKUYCICH-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H20Cl2N4O2S/c1-26-23(28-32(30,31)20-13-11-19(25)12-14-20)29-15-21(16-5-3-2-4-6-16)22(27-29)17-7-9-18(24)10-8-17/h2-14,21H,15H2,1H3,(H,26,28)
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| 化学名 |
5-(4-chlorophenyl)-N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-N'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide
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| 别名 |
JD5001; JD-5001; JD 5001; (±)-SLV-319; (±)-SLV 319; SLV319; (±)-BMS-646256; (±)-BMS646256; (±)-BMS 646256; (±)-Ibipinabant; 3-(4-Chlorophenyl)-N-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-N'-methyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide; ((plusmn))-SLV319; (+/-)-Ibipinabant; ( inverted exclamation markA)-SLV319; ( inverted exclamation markA)-Ibipinabant; CHEMBL158784;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 31 mg/mL (~63.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0517 mL | 10.2585 mL | 20.5170 mL | |
| 5 mM | 0.4103 mL | 2.0517 mL | 4.1034 mL | |
| 10 mM | 0.2052 mL | 1.0259 mL | 2.0517 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00541567 | Completed | Drug: ibipinabant | Obesity and Type 2 Diabetes | Solvay Pharmaceuticals | March 2008 | Phase 2 Phase 3 |
Quifenadine hydrochloride
H3R Antagonist 8
Zolantidine
A-423579
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463611831
