Ibipinabant (SLV319; BMS-646256) S-isomer

别名: Ibipinabant (SLV319) S-isomer 伊必那班;(4S)-3-(4-氯苯基)-N-[(4-氯苯基)磺酰基]-4,5-二氢-N'-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒
目录号: V71598 纯度: ≥98%
Ibipinabant (SLV319) S-isomer是一种特异性口服生物活性大麻素 CB1 受体拮抗剂(抑制剂),Ki 为 7.8 nM。
Ibipinabant (SLV319; BMS-646256) S-isomer CAS号: 464213-10-3
产品类别: Cannabinoid Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
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产品描述
Ibipinabant (SLV319) S-isomer是一种特异性口服生物活性大麻素 CB1 受体拮抗剂(抑制剂),Ki 为 7.8 nM。伊比那班对 CB1 的选择性比 CB2 高 1000 倍以上 (Ki=7943 nM)。伊比那班可用于肥胖和糖尿病的研究。
生物活性&实验参考方法
靶点
CB1 7.8 nM (Ki) CB2 7943 nM (Ki)
体外研究 (In Vitro)
SLV319 的 Ki 为 7.8 nM,可取代以稳定方式转染人 CB1 受体的 CHO 细胞中特定的 CP-55940(CB 激动剂)结合[1]。 SLV319 的 pA2 为 9.9,浓度依赖性地抑制 WIN-55212(CB1 激动剂)刺激的 CHO 细胞中花生四烯酸的产生[1]。
合成了CB1受体反向激动剂SLV-319(Ibipinibant)的类似物,其功能旨在限制脑暴露,同时保持母体化合物的受体亲和力和选择性。本文描述了该系列的结构-活性关系,以及两种先导化合物16(JD-5006)和23(JD-5037)的药理学,这两种化合物通过组织分布和受体占据研究表明,几乎没有脑存在。其中一种化合物对血浆甘油三酯水平、肝脏重量和酶、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的影响支持了阻断外周CB(1)受体足以产生许多具有全球活性的CB1阻断剂的有益代谢作用的方法。因此,PR CB(1)反向激动剂可能确实是治疗代谢性疾病(包括糖尿病、肝病、血脂异常和肥胖)的高脑渗透剂的更安全替代品。[1]
体内研究 (In Vivo)
在饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中,SLV319(3 mg/kg/天;口服 28 天)可降低食物摄入量、体重和激素/代谢异常[2]。 SLV319(3 mg/kg/天,口服 28 天)可抵消高脂肪饮食引起的脂肪组织瘦素 mRNA 的升高[2]。在进行性 β 细胞衰竭的大鼠模型中,SLV319(3–10 mg/kg;每日口服灌胃,持续 56 天)可减轻 β 细胞损失,并具有与体重减轻无关的抗糖尿病作用[3]。 SLV319(口服给药)的 ED50 分别为 5.5 和 3 mg/kg,可以抵消 CB 激动剂 (CP55940) 引起的大鼠低血压和小鼠体温过低[1]。
在研究结束时,经赋形剂治疗的ZDF大鼠出现了严重的高血糖,并显示出β细胞下降的迹象,包括未调节胰岛素水平的显著降低。与溶媒对照组相比,伊比萘邦(10mg/kg)降低了以下指标:空腹血糖(-61%)、口服葡萄糖耐量试验中的葡萄糖曲线下偏移面积(AUC)(OGTT,-44%)和HbA1c(-50%)。此外,到研究结束时,非空腹胰岛素、胰岛面积和胰岛胰岛素含量均比赋形剂对照组增加(分别为71%、40%和76%)。所有这些作用都与利莫那班和罗格列酮相似,其中伊比那班在最低剂量下比利莫那班略有效,在所有剂量下都比罗格列酮略无效。这些抗糖尿病作用似乎与体重减轻无关,因为上述参数都没有通过食物限制引起的可比体重减轻而得到持续改善。 结论:伊比那班特可能具有与减肥无关的抗糖尿病作用,并可能在进行性β细胞功能障碍模型中减轻β细胞损失[3]。
酶活实验
受体结合试验。[1]
1.CB1测定。使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂测定CB1受体亲和力,其中人大麻素CB1受体与[3H]CP-55940作为放射性配体稳定转染。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后,加入或不加入测试化合物,通过玻璃纤维过滤器过滤进行结合配体和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测量过滤器上的放射性。将至少三次独立测量的IC50值合并,并使用Cheng和Prusoff的假设转换为Ki值。[1]
2.CB2测定。[1]
使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂测定CB2受体亲和力,其中人大麻素CB2受体与[3H]CP-55940作为放射性配体稳定转染20。在将新制备的细胞膜制剂与[3H]-放射性配体孵育后,加入或不加入测试化合物,通过玻璃纤维过滤器过滤进行结合配体和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测量过滤器上的放射性。将至少两次独立测量的IC50值合并,并使用Cheng和Prusoff的假设转换为Ki值。
细胞实验
体外药理学。花生四烯酸释放的测量。用克隆在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的人CB1受体评估CB1受体拮抗剂m21。CHO细胞在添加了10%热灭活胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)培养基中生长。吸取培养基,用DMEM代替,不含胎牛血清,但含有[3H]-花生四烯酸,并在细胞培养炉中孵育过夜(5%CO2/95%空气;37°C;水饱和气氛)。在此期间,[3H]-花生四烯酸被掺入膜磷脂中。在测试日,吸出培养基,用0.5mL含0.2%牛血清白蛋白(BSA)的DMEM洗涤细胞三次。WIN 55212-2刺激CB1受体导致PLA2激活,随后[3H]-花生四烯酸释放到培养基中。这种WIN 55212-2诱导的释放被CB1受体拮抗剂浓度依赖性地拮抗。试验化合物的CB1拮抗效力表示为pA2值[1]。
动物实验
动物/疾病模型: 六周龄雄性 C57Bl/6J 小鼠接受含 60% 热量来自脂肪的饮食,导致 12-14 周后体重 >42 g[2]
剂量: 3 mg/kg/天
给药途径: 口服,持续 28 天
实验结果: 导致 DIO 小鼠的食物摄入量、体重和脂肪含量降低。
参考文献

[1]. Synthesis, biological properties, and molecular modeling investigations of novel 3,4-diarylpyrazolines as potent and selective CB(1) cannabinoid receptor antagonists. J Med Chem. 2004 Jan 29;47(3):627-43.

[2]. Peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reduces obesity by reversing leptin resistance. Cell Metab. 2012 Aug 8;16(2):167-79.

[3]. Ibipinabant attenuates β-cell loss in male Zucker diabetic fatty rats independently of its effects on body weight. Diabetes Obes Metab. 2012 Jun;14(6):555-64.

其他信息
SLV319 属于一类新型药物,称为 CB1 受体拮抗剂,其作用机制是通过阻断大麻素 1 型 (CB1) 受体。它被开发用于治疗肥胖症和其他代谢紊乱。
伊比匹那班已用于肥胖症和肥胖合并 2 型糖尿病的治疗试验。
药物适应症
已研究用于治疗肥胖症。
作用机制
SLV319 属于一类新型药物,称为 CB1 受体拮抗剂,其作用机制是通过阻断大麻素 1 型 (CB1) 受体。涉及此类药物的临床和临床前研究表明,阻断大麻素 1 型 (CB1) 受体可减少食物摄入量。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H20CL2N4O2S
分子量
487.4015
精确质量
486.068
元素分析
C, 56.68; H, 4.14; Cl, 14.55; N, 11.50; O, 6.57; S, 6.58
CAS号
464213-10-3
相关CAS号
(±)-Ibipinabant;362519-49-1; 464213-10-3 (S-isomer); 656827-86-0 (R-isomer)
PubChem CID
9826744
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
623.2±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
330.7±34.3 °C
蒸汽压
0.0±1.8 mmHg at 25°C
折射率
1.663
LogP
4.67
tPSA
82.51
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
791
定义原子立体中心数目
1
SMILES
CN=C(NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl)N2C[C@H](C3=CC=CC=C3)C(=N2)C4=CC=C(C=C4)Cl
InChi Key
AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H20Cl2N4O2S/c1-26-23(28-32(30,31)20-13-11-19(25)12-14-20)29-15-21(16-5-3-2-4-6-16)22(27-29)17-7-9-18(24)10-8-17/h2-14,21H,15H2,1H3,(H,26,28)/t21-/m1/s1
化学名
(4S)-5-(4-chlorophenyl)-N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-N'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide
别名
Ibipinabant (SLV319) S-isomer
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0517 mL 10.2585 mL 20.5170 mL
5 mM 0.4103 mL 2.0517 mL 4.1034 mL
10 mM 0.2052 mL 1.0259 mL 2.0517 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT00541567 Completed Drug: ibipinabant Obesity and Type 2 Diabetes Solvay Pharmaceuticals March 2008 Phase 2
Phase 3
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