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Imeglimin HCl

别名: Imeglimin HCl EMD387008 hydrochlorideImeglimin hydrochloride EMD387008 HCl 依格列明盐酸盐；(6R)-1,6-二氢-N2,N2,6-三甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺盐酸盐; Imeglimin (hydrochloride)
目录号: V5818 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Imeglimin HCl (EMD 387008 HCl) 是一种口服降血糖药。
Imeglimin HCl CAS号: 775351-61-6
产品类别: New1
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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5mg
10mg
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100mg
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Other Forms of Imeglimin HCl:

  • 伊美格列明
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产品描述
Imeglimin HCl (EMD 387008 HCl) 是一种口服降血糖药。 Imeglimin 可改善胰岛素敏感性。 Imeglimin 还可以减少活性氧 (ROS) 的产生，增加线粒体 DNA，并改善线粒体功能。
生物活性&实验参考方法
靶点
Mitochondrial permeability transition pore (PTP).
Mitochondrial complex I (specifically inhibits reverse electron transfer-associated reactive oxygen species production, without inhibiting forward electron transfer or complex I activity). [2]
体外研究 (In Vitro)
通过与 Imeglimin 预孵育（10 mM，4 小时或 100 μM，24 小时）类似地可以完全预防叔丁基过氧化氢 (tBH) 诱导的细胞死亡 [2]。
Imeglimin (10 mM 预处理4小时 或 100 µM 预处理24小时) 完全阻止了叔丁基过氧化氢 (tBH, 0.5 mM) 诱导的人微血管内皮细胞 (HMEC-1) 死亡（通过膜联蛋白 V/碘化丙啶染色评估）。这种保护作用与参考 PTP 抑制剂环孢素 A (CsA, 1 µM) 相当。
Imeglimin (100 µM 预处理24小时) 完全阻止了高糖 (33 mM 葡萄糖处理48小时) 诱导的 HMEC-1 细胞死亡。
Imeglimin 阻止了由 tBH 暴露或高糖诱导的 HMEC-1 细胞中细胞色素 c 从线粒体向胞浆的释放（通过免疫细胞化学观察）。
Imeglimin (100 µM 预处理24小时) 增加了洋地黄皂苷透化的 HMEC-1 细胞的钙保留能力 (CRC)，表明其延迟了 Ca2+ 诱导的 PTP 开放。当线粒体使用复合物 I（谷氨酸/苹果酸）或复合物 II（琥珀酸）底物供能时，均观察到该效应。
Imeglimin (100 µM 预处理24小时) 延迟了完整 HMEC-1 细胞中 tBH 诱导的 PTP 开放（通过钙黄绿素/钴荧光淬灭监测）。
Imeglimin (10 mM 预处理4小时 或 100 µM 预处理24小时) 在透化的 HMEC-1 细胞中不抑制鱼藤酮敏感的复合物 I 活性（NADH-泛醌氧化还原酶活性）。
Imeglimin (10 mM 预处理4小时) 不影响完整 HMEC-1 细胞的基线、寡霉素抑制的或二硝基苯酚 (DNP) 解偶联的耗氧率。它也不影响乳酸产量、乳酸/丙酮酸比率（胞浆氧化还原电位）或 ATP/ADP 比率（磷酸势）。相比之下，二甲双胍 (10 mM 预处理30分钟) 抑制耗氧并改变了这些参数。
Imeglimin (100 µM 预处理24小时) 在线粒体使用复合物 I 底物（谷氨酸/苹果酸）供能时（基线条件下或存在鱼藤酮或抗霉素 A 时），不抑制透化 HMEC-1 细胞的 H2O2 产生。
Imeglimin (100 µM 预处理24小时) 在线粒体使用复合物 II 底物琥珀酸（单独或与谷氨酸/苹果酸一起）供能时（此时 ROS 产生主要由通过复合物 I 的反向电子传递引起），显著降低了透化 HMEC-1 细胞的 H2O2 产生。这种抑制作用与鱼藤酮相似。[2]
体内研究 (In Vivo)
在 HFHSD 喂养的最后六周，美格列明（口服 200 mg/kg，每日两次）可显着降低高血糖并恢复正常的糖耐量 [1]。
酶活实验
为了测量呼吸链复合物 I 活性，将汇合的 HMEC-1 细胞与或不与 Imeglimin (10 mM 预处理4小时 或 100 µM 预处理24小时) 一起孵育。收集细胞，用含洋地黄皂苷的冷缓冲液透化，离心去除胞浆污染物。将透化的细胞沉淀在水中进行低渗休克以破坏线粒体膜。反应在比色皿中进行，加入含有 NADH 的 Tris 缓冲液，然后以癸基泛醌作为最终电子受体启动反应。NADH 的氧化速率通过荧光法测量。鱼藤酮敏感的复合物 I 活性通过减去加入鱼藤酮后的残留 NADH 氧化速率来计算。[2]
细胞实验
细胞活力测定 [2]
细胞类型： 人内皮细胞 (HMEC-1)
测试浓度： 100 μM 和 10 mM
孵育时间：100 μM 24 小时、10 mM 4 小时
实验结果：防止细胞死亡。
对于细胞死亡定量，将预孵育（有或无 Imeglimin (10 mM 预处理4小时 或 100 µM 预处理24小时) 或 CsA (1 µM 预处理30分钟)）的 HMEC-1 细胞洗涤，然后在无血清培养基中暴露于 0.5 mM tBH 45 分钟。洗涤后，将细胞在完全培养基中再孵育24小时。或者，将细胞在存在或不存在化合物的情况下，暴露于 5.5 mM（对照）或 33 mM 葡萄糖中48小时。通过用膜联蛋白 V-荧光染料结合物和碘化丙啶双染色，然后进行流式细胞术分析来评估细胞死亡。
对于细胞色素 c 免疫染色，将在上述应激条件下（有或无 Imeglimin）处理的细胞固定、透化和封闭。然后与一抗（单克隆抗细胞色素 c 抗体）孵育，再与荧光二抗孵育。通过共聚焦显微镜成像。
对于透化细胞中 PTP 开放的评估，将 HMEC-1 细胞在含有钙敏感荧光染料（Calcium Green 5N）以及复合物 I 或 II 底物的蔗糖基质培养基中用洋地黄皂苷透化。顺序添加钙脉冲，并通过荧光法监测线粒体外钙浓度，直到快速上升表明 PTP 开放。PTP 开放前累积添加的钙量代表钙保留能力 (CRC)。
对于完整细胞中 PTP 开放的评估，将生长在盖玻片上的 HMEC-1 细胞负载钙黄绿素-AM 和氯化钴。通过共聚焦显微镜监测定位于线粒体中的钙黄绿素荧光（受到钴淬灭保护）。PTP 开放表现为由于钴进入（此处由 tBH 添加触发）导致的线粒体钙黄绿素荧光淬灭。
对于线粒体 H2O2 产生测量，将预孵育（有或无 Imeglimin (100 µM 预处理24小时)）的 HMEC-1 细胞用洋地黄皂苷透化。将其在含有 Amplex Red 和辣根过氧化物酶的 KCl 基质培养基中孵育。通过添加呼吸底物（谷氨酸/苹果酸、琥珀酸或两者）启动 H2O2 产生。H2O2 形成速率通过荧光法测量。顺序添加抑制剂（鱼藤酮、抗霉素 A）以评估其影响。[2]
动物实验
动物/疾病模型：雄性C57BL/6JOlaHsd小鼠（4周龄）[1]
剂量：200 mg/kg
给药途径：po（灌胃）；每日两次；6周
实验结果：观察到体重和食物摄入量略有下降，并且出现了一些腹泻，但仅在治疗的最初几天出现。
药代性质 (ADME/PK)
报告指出，伊美格列明对细胞的作用需要较长的孵育时间（100 µM 浓度下孵育 24 小时），这可能表明其在细胞内缓慢积累或具有间接的作用机制。[2]
参考文献

[1]. Imeglimin normalizes glucose tolerance and insulin sensitivity and improves mitochondrialfunction in liver of a high-fat, high-sucrose diet mice model. Diabetes. 2015 Jun;64(6):2254-64.

[2]. Imeglimin prevents human endothelial cell death by inhibiting mitochondrial permeability transition without inhibiting mitochondrial respiration. Cell Death Discov. 2016 Jan 18;2:15072.
其他信息
伊美格列明是首个新型口服降糖药（格列明类药物）。它已完成 IIb 期临床试验，并能有效降低糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平。伊美格列明作用于肝脏、肌肉和胰腺，其作用机制被认为与线粒体和降低氧化应激有关。研究表明，伊美格列明是一种新型的线粒体通透性转换孔 (PTP) 抑制剂。它能阻止线粒体通透性转换孔（PTP）开放和随后的细胞死亡，同时不抑制线粒体呼吸或细胞能量状态。
伊美格列明 特异性抑制线粒体复合物 I 逆向电子传递驱动的活性氧（ROS）产生，这一特性与经典的复合物 I 抑制剂（如鱼藤酮）截然不同。
这些发现表明，伊美格列明 可能因其对内皮细胞的保护作用，在预防糖尿病相关血管并发症（血管病变）方面具有潜在益处。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C6H14CLN5
分子量
191.6619
精确质量
191.093
CAS号
775351-61-6
相关CAS号
Imeglimin;775351-65-0
PubChem CID
54763513
外观&性状
White to off-white solid powder
tPSA
66
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
2
可旋转键数目(RBC)
1
重原子数目
12
分子复杂度/Complexity
205
定义原子立体中心数目
1
SMILES
Cl[H].N(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C1=N[C@]([H])(C([H])([H])[H])N=C(N([H])[H])N1[H]
InChi Key
UXHLCYMTNMEXKZ-PGMHMLKASA-N
InChi Code
InChI=1S/C6H13N5.ClH/c1-4-8-5(7)10-6(9-4)11(2)3;/h4H,1-3H3,(H3,7,8,9,10);1H/t4-;/m1./s1
化学名
(4R)-6-N,6-N,4-trimethyl-1,4-dihydro-1,3,5-triazine-2,6-diamine;hydrochloride
别名
Imeglimin HCl EMD387008 hydrochlorideImeglimin hydrochloride EMD387008 HCl
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
H2O : ≥ 50 mg/mL (~260.88 mM)
DMSO : ~25 mg/mL (~130.44 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (10.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (521.76 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 5.2176 mL 26.0879 mL 52.1757 mL
5 mM 1.0435 mL 5.2176 mL 10.4351 mL
10 mM 0.5218 mL 2.6088 mL 5.2176 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • Effect of Imeglimin on tBH- or hyperglycemia-induced endothelial cell death. HMEC-1 cells incubated in the absence or presence of either 100 μM Imeglimin for 24 h, 10 mM Imeglimin for 4 h or 1 μM CsA for 30 min were washed with PBS before subsequent exposure to 0.5 mM tBH or vehicle (control) in FBS-free culture medium for 45 min. Cells were then washed with PBS and incubated at 37 °C for 24 h in a complete MCDB medium. Alternatively, HMEC-1 cells were cultured for 48 h in a complete MCDB medium at the indicated concentration of glucose, in the absence or presence of 1 μM CsA, 250 μM N-acetyl cysteine (NAC) or 100 μM imeglimin. Cytotoxicity was evaluated by staining cells with Alexa Fluor-conjugated annexin V and PI. (a and b) Representative data. (c and d) Percentage of dead cells (i.e., cells positive for annexin V or PI) in five different experiments. Results are mean±S.E.M.; # P<0.01, *P<0.05 versus control cells, paired Student’s t-test.[2]. Detaille D, et al. Imeglimin prevents human endothelial cell death by inhibiting mitochondrial permeability transition without inhibiting mitochondrial respiration. Cell Death Discov. 2016 Jan 18;2:15072.

  • Effect of Imeglimin on cytochrome c distribution. HMEC-1 cells incubated in the presence or absence of Imeglimin were exposed to tBH or to hyperglycemic conditions as described in Figure 1. After 24 or 48 h (for tBH treatment and hyperglycemia, respectively), immunostaining was performed with specific anti-cytochrome c antibody. Representative data of five different experiments. Scale bar: 40 μm.[2]. Detaille D, et al. Imeglimin prevents human endothelial cell death by inhibiting mitochondrial permeability transition without inhibiting mitochondrial respiration. Cell Death Discov. 2016 Jan 18;2:15072.

  • Effects of Imeglimin on the Ca2+ retention capacity of digitonin-permeabilized HMEC-1 cells. (a) The incubation medium contained 250 mM sucrose, 1 mM Pi, 10 mM Tris-MOPS, 0.25 μM Calcium Green-5N, 50 μg/ml digitonin and either 5 mM succinate or 5 mM glutamate plus 2.5 mM malate. The final volume was 1 ml (pH 7.35) at 25 °C. Experiments were started by the addition of 107 HMEC-1 cells. Where indicated, 12.5 μM Ca2+ pulses were added (arrows). Panel (b) represents cumulative data of five different experiments performed as described in the panel (a) after preincubation with CsA (1 μM for 30 min) or Imeglimin (100 μM for 24 h). Results are mean±S.E.M.; # P<0.01; *P<0.05 versus control cells, paired Student’s t-test.[2]. Detaille D, et al. Imeglimin prevents human endothelial cell death by inhibiting mitochondrial permeability transition without inhibiting mitochondrial respiration. Cell Death Discov. 2016 Jan 18;2:15072.
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