| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
All investigated multiple myeloma (MM) cell lines are inhibited in their proliferation by umansertib phosphate; typical GI50 values for AML, MM, DLBCL, MCL, and T-ALL cell lines range from 13.2 nM to 230.0 nM [1]. The phosphorylation of downstream PIM kinase substrates (p70S6K/S6 and 4E-BP1) is inhibited by umansertib phosphate (0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM) in a dose-dependent manner in MOLM-16 alteration. AML), KMS-12-PE/BM (MM), and Pfeiffer (DLBCL) cell lines [1]. In MOLM-16 and KMS-12-BM cells, PIM kinase-mediated BAD phosphorylation is especially susceptible to Uzansertib phosphate inhibition (mean IC50 of 4 nM and 27 nM, respectively) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
所有研究的多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系的增殖均被 umansertib 磷酸盐抑制； AML、MM、DLBCL、MCL 和 T-ALL 细胞系的典型 GI50 值范围为 13.2 nM 至 230.0 nM [1]。在 MOLM 中，下游 PIM 激酶底物（p70S6K/S6 和 4E-BP1）的磷酸化被磷酸 umansertib（0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000 nM）以剂量依赖性方式抑制。 16 变更。 AML)、KMS-12-PE/BM (MM) 和 Pfeiffer (DLBCL) 细胞系 [1]。在 MOLM-16 和 KMS-12-BM 细胞中，PIM 激酶介导的 BAD 磷酸化特别容易受到 Uzansertib 磷酸盐抑制（平均 IC50 分别为 4 nM 和 27 nM）[1]。
INCB053914 抑制一组血液恶性肿瘤细胞系的增殖。在50%的测试细胞系中，平均GI₅₀值小于100 nM。 在多发性骨髓瘤细胞系中，平均GI₅₀值范围为13.2 nM至230.0 nM。 在急性髓系白血病细胞系中，15个系中有8个的平均GI₅₀值小于100 nM。MOLM-16和Kasumi-3细胞特别敏感（GI₅₀分别为3.3 nM和4.9 nM）。 在弥漫大B细胞淋巴瘤中，Pfeiffer细胞最敏感（GI₅₀ = 19.5 nM）。 INCB053914 在MOLM-16、Pfeiffer和KMS-12-PE/BM细胞系中以剂量依赖性方式抑制PIM激酶下游底物的磷酸化。 INCB053914 有效抑制MOLM-16和KMS-12-BM细胞中的BAD磷酸化（IC₅₀分别为4 nM和27 nM）。 用INCB053914处理可增加KG-1a、Pfeiffer和KMS-12-PE细胞中的PIM2表达。 在原代AML患者骨髓母细胞的离体处理中，INCB053914降低了p70S6K和4E-BP1的磷酸化，并增加了PIM2表达。 在离体处理的外周血单个核细胞中，INCB053914引起PIM2表达的浓度依赖性增加（EC₅₀ = 1.8 nM）。 在1/2期试验中接受INCB053914治疗的AML患者的血液样本中，观察到PIM2表达增加和4E-BP1磷酸化降低。 INCB053914在低至0.5 nM的浓度下，即可抑制来自JAK2 V617F阳性骨髓增殖性肿瘤患者的原代细胞培养物中的红系集落形成。 在联合研究中，INCB053914与PI3Kδ抑制剂INCB050465在Pfeiffer细胞中协同增强了抗增殖作用。 在多发性骨髓瘤细胞活力测定中，INCB053914与65种测试的抗癌药物中的19种显示出叠加/协同效应，包括PI3K/AKT通路抑制剂、阿扎胞苷和伊布替尼。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在患有 MOLM-16 (AML) 或 KMS-12-BM (MM) 肿瘤的小鼠中，磷酸 usansertib（25-100 mg/kg；口服；每天两次；持续 15 天）以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长[1 ]。注射后 4 小时，与媒介物相比，磷酸 uzansertib 显示出剂量依赖性 BAD 磷酸化减少（MOLM-16 肿瘤的 IC50=70 nM，KMS-12-BM 肿瘤的 IC50=145 nM）[1]。
在携带MOLM-16异种移植瘤的SCID小鼠中，单次口服INCB053914剂量依赖性地抑制肿瘤内BAD磷酸化（给药后4小时IC₅₀ = 70 nM）。 在携带KMS-12-BM异种移植瘤的SCID小鼠中，单次口服给药抑制肿瘤内BAD磷酸化（给药后4小时IC₅₀ = 145 nM）。 口服INCB053914（每天两次，持续15天）剂量依赖性地抑制MOLM-16异种移植瘤的生长。在30 mg/kg每天两次时观察到最大生长抑制（96%），8只小鼠中有6只出现部分缓解。 口服INCB053914（每天两次，持续15天）剂量依赖性地抑制KMS-12-BM异种移植瘤的生长，在100 mg/kg每天两次时抑制率为88%。 与PI3Kδ抑制剂INCB050465联合使用时，INCB053914协同抑制Pfeiffer异种移植瘤的生长，导致8只小鼠中有1只完全缓解，7只部分缓解。 与阿糖胞苷联合使用时，INCB053914叠加抑制KG-1异种移植瘤的生长。 与JAK1选择性抑制剂itacitinib联合使用时，INCB053914协同抑制INA-6异种移植瘤的生长，8只小鼠中有4只出现部分缓解。 |
| 酶活实验 |
使用基于发光的AlphaScreen测定法测量INCB053914对PIM1和PIM3激酶的抑制活性。
使用时间分辨荧光共振能量转移测定法测量对PIM2激酶的抑制活性。 从剂量反应曲线确定IC₅₀值。 在1 mM ATP浓度下，针对超过50种激酶组进行了选择性分析。 |
| 细胞实验 |
对于细胞增殖实验，血液肿瘤细胞系按照供应商建议培养。用不同浓度的INCB053914处理细胞，使用未详细说明的检测方法评估细胞活力/增殖，并计算GI₅₀值。
为了评估对底物磷酸化的抑制和PIM2上调，将细胞与INCB053914孵育2小时。然后裂解细胞，使用针对磷酸化BAD、磷酸化4E-BP1、磷酸化p70S6K、磷酸化S6和PIM2的抗体通过Western blot分析蛋白水平。 为了定量测量pBAD抑制，用INCB053914处理细胞2.5小时，裂解后使用特异性ELISA试剂盒定量pBAD蛋白浓度。 对于原代细胞的离体研究，用INCB053914处理骨髓母细胞或PBMCs 2小时或过夜，然后裂解并进行Western blot分析。 对于红系集落形成实验，将MPN患者的原代细胞在含有INCB053914的甲基纤维素培养基中培养。在规定时间后计数集落。 对于联合协同性实验，用INCB053914和其他药物处理细胞。测量对细胞活力的影响，并使用Bliss独立模型评估协同作用。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带 MOLM-16 (AML) 或 KMS-12-BM (MM) 的雌性免疫缺陷（严重联合免疫缺陷 [SCID]）小鼠（5-9 周龄）[1]
剂量： 25、50、75、100 mg/kg。 给药途径： 口服；每日两次；持续 15 天。 实验结果： 以剂量依赖的方式抑制小鼠肿瘤生长。 对于异种移植模型，将肿瘤细胞悬液（例如，MOLM-16、KG-1、KMS-12-BM）与Matrigel混合，或肿瘤碎片（例如，INA-6、Pfeiffer），皮下接种于雌性SCID小鼠。 当肿瘤体积达到特定范围（例如，疗效研究中为158-249 mm³）时开始治疗。 INCB053914 以5%二甲基乙酰胺和0.5% (w/v) 甲基纤维素的混悬液形式，每日两次（BID）灌胃给药。剂量范围为1至100 mg/kg。根据研究的不同，治疗持续时间为7至19天。 在一些药效学研究中，INCB053914通过渗透泵进行皮下持续输注给药。 在联合用药研究中：PI3Kδ抑制剂INCB050465以10 mg/kg的剂量每日口服一次。阿糖胞苷以20 mg/kg的剂量每周腹腔注射两次。JAK1抑制剂itacitinib以60 mg/kg的剂量每日口服两次。 定期测量肿瘤体积，并使用以下公式计算：体积 = (长度 × 宽度²) / 2。 监测动物的痛苦迹象，并根据预先设定的安乐死终点对动物实施安乐死。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在携带 MOLM-16 肿瘤的小鼠中，口服 1、3、10 和 30 mg/kg 剂量（每日两次给药）的 INCB053914 后，测量了长达 16 小时的血浆浓度。结果显示，血浆浓度与剂量呈正比关系。
在异种移植模型中，最大抗肿瘤活性与血浆谷浓度超过 pBAD 抑制的 IC₅₀ 值相关，该 IC₅₀ 值是在添加 pBAD 抑制剂的全血检测中确定的。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
INCB053914 是一种新型的 ATP 竞争性小分子泛 PIM 激酶（PIM1、PIM2、PIM3）抑制剂。
它通过一种旨在抑制所有三种 PIM 同工酶的合理药物化学方法被发现。 该化合物展现出独特的结合特性，其对 PIM2 的抑制效力显著低于 PIM1 和 PIM3。 该研究的理论依据包括：PIM 激酶在血液系统恶性肿瘤中过度表达，它们在重叠的信号通路（JAK/STAT、PI3K/AKT）中发挥作用，以及同工酶之间的代偿性上调，这些都支持泛 PIM 抑制的必要性。 临床前数据支持启动一项 1/2 期剂量递增试验，该试验评估 INCB053914 单独使用或与 INCB050465、阿扎胞苷联合使用时的疗效。阿糖胞苷或鲁索替尼用于治疗晚期恶性肿瘤。 |
| 分子式 |
C26H29F3N5O7P
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|---|---|---|
| 分子量 |
611.5067
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| 精确质量 |
611.175
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| CAS号 |
2088852-47-3
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| 相关CAS号 |
Uzansertib;1620012-39-6
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| PubChem CID |
126673672
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
202
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
14
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
853
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
P(=O)(O[H])(O[H])O[H].FC1C([H])=C([H])C(C(N([H])C2=C([H])N=C3[C@@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])C3=C2N2C([H])([H])[C@]([H])([C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])[H])C2([H])[H])O[H])N([H])[H])O[H])=O)=NC=1C1C(=C([H])C([H])=C([H])C=1F)F
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| InChi Key |
CYYVLFVRZDZABX-SEDYQSMDSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H26F3N5O3.H3O4P/c1-12-10-34(11-17(30)25(12)36)24-13-5-8-20(35)22(13)31-9-19(24)33-26(37)18-7-6-16(29)23(32-18)21-14(27)3-2-4-15(21)28;1-5(2,3)4/h2-4,6-7,9,12,17,20,25,35-36H,5,8,10-11,30H2,1H3,(H,33,37);(H3,1,2,3,4)/t12-,17+,20+,25+;/m0./s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.8 mg/mL (2.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 18.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.8 mg/mL (2.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 18.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.8 mg/mL (2.94 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6353 mL | 8.1765 mL | 16.3530 mL | |
| 5 mM | 0.3271 mL | 1.6353 mL | 3.2706 mL | |
| 10 mM | 0.1635 mL | 0.8176 mL | 1.6353 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Structure of INCB053914 and IC50values for the inhibition of PIM isozymes by INCB053914 in biochemical assays.PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits cellular proliferation in hematologic tumor cell lines (A), inhibits phosphorylation of PIM substrates (B), including pBAD (C), and increases PIM2 expression (D) in hematologic tumor cell lines.PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits phosphorylation of PIM substrates and increases PIM2 expression in primary bone marrow (BM) blasts (A), and increases PIM2 expression in PBMCs derived from whole blood samples from patients with AML (B).PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits erythroid colony formation in patients with JAK2 V617F-positive MPNs.PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits the phosphorylation of BAD in mice bearing MOLM-16 (AML) (A) or KMS-12 (MM) tumors (B), and inhibits growth of MOLM-16 (AML) (C) and KMS-12 (MM) (D) tumorsin vivo. Mean INCB053914 plasma concentrations were determined at 2, 4, 8, and 16 hours post oral administration in mice bearing MOLM-16 tumors (E) or KMS-12-BM tumors (F).PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
Effects of the selective PI3Kδ inhibitor, INCB050465, on PIM isozyme expression in Pfeiffer DLBCL cells (A). Effects of INCB053914 alone, or in combination with INCB050465, on thein vitroproliferation of Pfeiffer DLBCL cells (B). Effects of INCB053914 alone or in combination with INCB050465 on tumor growth in a DLBCL xenograft model (C); with cytarabine on tumor growth in an AML xenograft model (D); with the JAK1-selective inhibitor, itacitinib, on BAD, STAT3 phosphorylation, and MYC levels (E), and on tumor growth in an INA-6 MM xenograft model (F).PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
Pim-1 kinase inhibitor 4
PIM-IN-2
FD1024
PIM1-IN-2
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