| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
All multiple myeloma (MM) cell lines examined are inhibited in their ability to proliferate by usansertib; typical GI50 values for AML, MM, DLBCL, MCL, and T-ALL cell lines range from 13.2 nM to 230.0 nM [1]. In MOLM-16 (AML) phosphorylated), Pfeiffer (DLBCL), and KMS-12-PE/BM (MM) cell lines, umansertib (0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300, and 1000 nM) inhibits downstream PIM kinase substrates (p70S6K/S6 and 4E-BP1) in a dose-dependent manner [1]. In MOLM-16 and KMS-12-BM cells, PIM kinase-mediated BAD phosphorylation is especially susceptible to Uzansertib inhibition (average IC50 of 4 nM and 27 nM, respectively) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
usansertib 会抑制所有检查的多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系的增殖能力； AML、MM、DLBCL、MCL 和 T-ALL 细胞系的典型 GI50 值范围为 13.2 nM 至 230.0 nM [1]。在 MOLM-16 (AML) 磷酸化）、Pfeiffer (DLBCL) 和 KMS-12-PE/BM (MM) 细胞系中，umansertib（0.1、0.3、1、3、10、30、100、300 和 1000 nM） ) 以剂量依赖性方式抑制下游 PIM 激酶底物（p70S6K/S6 和 4E-BP1）[1]。在 MOLM-16 和 KMS-12-BM 细胞中，PIM 激酶介导的 BAD 磷酸化特别容易受到 Uzansertib 抑制（平均 IC50 分别为 4 nM 和 27 nM）[1]。
INCB053914抑制了一系列血液恶性肿瘤细胞系的增殖，包括多发性骨髓瘤、急性髓系白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病，在50%的测试细胞系中平均GI₅₀值低于100 nM。特别敏感的细胞系包括MOLM-16、Kasumi-3、Pfeiffer以及所有测试的MM细胞系[1] INCB053914处理可剂量依赖性地抑制MOLM-16、Pfeiffer和KMS-12-PE/BM细胞系中下游PIM激酶底物的磷酸化[1] INCB053914有效抑制MOLM-16和KMS-12-BM细胞中促凋亡蛋白BAD的磷酸化[1] INCB053914增加了KG-1a、Pfeiffer和KMS-12-PE细胞系中PIM2蛋白的表达[1] 离体处理AML患者的原代骨髓原始细胞，INCB053914降低了p70S6K和4E-BP1的磷酸化并增加了PIM2表达[1] 离体处理AML患者的外周血单核细胞，INCB053914引起PIM2表达的浓度依赖性增加[1] INCB053914剂量依赖性地抑制来自JAK2 V617F阳性骨髓增殖性肿瘤患者的原代细胞培养物中肿瘤性红系集落的形成，浓度低至0.5 nM即有效[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Uzansertib（25-100 mg/kg；口服；每天两次；持续 15 天）剂量依赖性地抑制表达 KMS-12-BM (MM) 或 MOLM-16 (AML) 的小鼠的肿瘤生长[1]。注射后 4 小时，与媒介物相比，uzansertib 显示出 BAD 磷酸化的剂量依赖性降低（MOLM-16 肿瘤的 IC50=70 nM，KMS-12-BM 肿瘤的 IC50=145 nM）[1]。
在携带MOLM-16异种移植瘤的SCID小鼠中，口服INCB053914剂量依赖性地抑制肿瘤生长，30 mg/kg剂量下达到最大96%的抑制率[1] 在携带KMS-12-BM异种移植瘤的SCID小鼠中，口服INCB053914剂量依赖性地抑制肿瘤生长[1] 单次口服INCB053914剂量依赖性地抑制MOLM-16和KMS-12-BM异种移植瘤模型中的瘤内BAD磷酸化[1] INCB053914与PI3Kδ抑制剂INCB050465联用，在Pfeiffer异种移植瘤模型中产生协同抗肿瘤作用[1] INCB053914与阿糖胞苷联用，在KG-1异种移植瘤模型中显示加性抗肿瘤作用[1] INCB053914与JAK1选择性抑制剂itacitinib联用，在INA-6异种移植瘤模型中产生协同抗肿瘤作用[1] |
| 酶活实验 |
使用AlphaScreen法测定INCB053914对PIM1和PIM3激酶的抑制活性。该检测基于邻近发光原理，使用生物素化的肽底物。磷酸化事件将供体珠和受体珠拉近产生信号，激酶抑制会减弱该信号[1]
使用时间分辨荧光共振能量转移法测定INCB053914对PIM2激酶的抑制活性。该检测通常涉及荧光标记的激酶、铽标记的磷酸化抗体和底物。磷酸化使供体（铽）和受体（荧光标记）靠近产生FRET信号，抑制会降低该信号[1] |
| 细胞实验 |
在各种血液肿瘤细胞系中评估INCB053914的抗增殖作用。将细胞接种于培养板，用不同浓度的INCB053914处理一定时间后，使用代谢染料还原法测定细胞活力/增殖，并计算半数生长抑制浓度[1]
为评估对PIM激酶底物磷酸化的抑制，将细胞与不同浓度的INCB053914孵育2小时。裂解细胞后，通过蛋白质印迹法检测磷酸化BAD、p70S6K、S6、4E-BP1及总PIM2的水平[1] 使用酶联免疫吸附测定法对磷酸化BAD进行定量分析。用INCB053914处理细胞2.5小时后裂解，使用商业ELISA试剂盒测定裂解液中的pBAD蛋白浓度[1] 使用JAK2 V617F阳性骨髓增殖性肿瘤患者的原代外周血细胞进行红系集落形成实验。将细胞培养在含或不含INCB053914的甲基纤维素培养基中，孵育一定天数后计数红系集落[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 携带 MOLM-16 (AML) 或 KMS-12-BM (MM) 的雌性免疫缺陷（严重联合免疫缺陷 [SCID]）小鼠（5-9 周龄）[1]
剂量： 25、50、75、100 mg/kg。 给药途径： 口服；每日两次；持续 15 天。 实验结果： 以剂量依赖的方式抑制小鼠肿瘤生长。 为了进行疗效和药效学研究，将悬浮于 Dulbecco 磷酸盐缓冲液和 Matrigel 混合物中的肿瘤细胞（例如 MOLM-16、KMS-12-BM）或肿瘤碎片（例如 INA-6、Pfeiffer）[1] 皮下接种到雌性重症联合免疫缺陷 (SCID) 小鼠的侧腹部。 当肿瘤达到特定体积范围时，将小鼠分组并开始治疗。 INCB053914 通常以灌胃方式口服给药，每日两次 (BID)，以含有 5% 二甲基乙酰胺和 0.5% 甲基纤维素的载体悬浮液形式给药[1] 在一些研究中，INCB053914 通过渗透泵进行持续皮下输注给药[1] 定期测量肿瘤尺寸并计算体积。在药效学研究中，小鼠在给药后特定时间点处死，并收集肿瘤组织用于生物标志物调控分析（例如，通过 ELISA 或 Western blot 检测 pBAD）[1] 在不同时间点采集血样，用于INCB053914血浆浓度的药代动力学分析[1] 在联合用药研究中，INCB053914与其他药物联合口服给药：PI3Kδ 抑制剂 INCB050465（口服）、阿糖胞苷（腹腔注射）或 JAK 抑制剂伊他替尼（口服），并按照各自的给药方案给药[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在对荷瘤小鼠进行口服给药后，血浆中INCB053914的浓度在测试剂量范围内呈剂量比例关系[1]
当INCB053914的血浆谷浓度超过体外测定的pBAD抑制IC₅₀时，在异种移植模型中观察到最大抗肿瘤活性[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在已报道的异种移植研究中，INCB053914在所有测试剂量下均耐受良好，未报告意外死亡病例。研究期间对动物福利进行了监测，并制定了预先设定的符合人道主义的终点指标（例如，体重减轻>20%、肿瘤负荷标准）[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Uzansertib 正在临床试验 NCT02587598（INCB053914 在晚期恶性肿瘤患者中的研究）中进行研究。
Uzansertib 是一种口服小分子选择性 ATP 竞争性泛抑制剂，可抑制莫洛尼鼠白血病病毒 (Moloney murine lkemia virus) 前病毒整合位点 (PIM) 激酶，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，Uzansertib 可与三种 PIM 亚型 PIM1、PIM2 和 PIM3 结合并抑制其活性。这可阻止其下游靶点的磷酸化，并抑制 PIM 过表达细胞的增殖。 PIM 激酶是组成型活性原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种癌症中表达上调，在肿瘤细胞增殖和存活中发挥关键作用。 INCB053914 是一种新型的 ATP 竞争性小分子泛 PIM 激酶（PIM1、PIM2、PIM3）抑制剂[1] PIM 激酶在血液系统恶性肿瘤中过度表达，并整合来自多个通路（包括 JAK/STAT 和 PI3K/AKT/mTOR）的信号，共享下游底物，如 BAD 和 4E-BP1[1] 抑制一种 PIM 同工酶可导致其他同工酶的上调；因此，泛PIM抑制剂被认为有利于治疗效果[1] INCB053914在广泛的激酶筛选中显示出对PIM激酶的高选择性（对56种激酶的选择性>475倍）。对RSK2的活性适中（IC₅₀ = 7.1 µM），对PAS激酶的活性与对PIM2的活性相当[1] 基于临床前数据，一项I/II期剂量递增试验（NCT02587598）启动，旨在评估INCB053914单药或联合INCB050465、阿扎胞苷、阿糖胞苷或鲁索替尼等药物治疗晚期恶性肿瘤的疗效[1] |
| 分子式 |
C26H26F3N5O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
513.511556148529
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| 精确质量 |
513.198
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| CAS号 |
1620012-39-6
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| 相关CAS号 |
Uzansertib phosphate;2088852-47-3
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| PubChem CID |
90279868
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
125
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
803
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C[C@H]1CN(C[C@H]([C@@H]1O)N)C2=C3CC[C@H](C3=NC=C2NC(=O)C4=NC(=C(C=C4)F)C5=C(C=CC=C5F)F)O
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| InChi Key |
PTORCEYGCGXHDH-OVMXCRKPSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H26F3N5O3/c1-12-10-34(11-17(30)25(12)36)24-13-5-8-20(35)22(13)31-9-19(24)33-26(37)18-7-6-16(29)23(32-18)21-14(27)3-2-4-15(21)28/h2-4,6-7,9,12,17,20,25,35-36H,5,8,10-11,30H2,1H3,(H,33,37)/t12-,17+,20+,25+/m0/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9474 mL | 9.7369 mL | 19.4738 mL | |
| 5 mM | 0.3895 mL | 1.9474 mL | 3.8948 mL | |
| 10 mM | 0.1947 mL | 0.9737 mL | 1.9474 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Structure of INCB053914 and IC50values for the inhibition of PIM isozymes by INCB053914 in biochemical assays.PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits cellular proliferation in hematologic tumor cell lines (A), inhibits phosphorylation of PIM substrates (B), including pBAD (C), and increases PIM2 expression (D) in hematologic tumor cell lines.PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits phosphorylation of PIM substrates and increases PIM2 expression in primary bone marrow (BM) blasts (A), and increases PIM2 expression in PBMCs derived from whole blood samples from patients with AML (B).PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits erythroid colony formation in patients with JAK2 V617F-positive MPNs.PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
INCB053914 inhibits the phosphorylation of BAD in mice bearing MOLM-16 (AML) (A) or KMS-12 (MM) tumors (B), and inhibits growth of MOLM-16 (AML) (C) and KMS-12 (MM) (D) tumorsin vivo. Mean INCB053914 plasma concentrations were determined at 2, 4, 8, and 16 hours post oral administration in mice bearing MOLM-16 tumors (E) or KMS-12-BM tumors (F).PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
Effects of the selective PI3Kδ inhibitor, INCB050465, on PIM isozyme expression in Pfeiffer DLBCL cells (A). Effects of INCB053914 alone, or in combination with INCB050465, on thein vitroproliferation of Pfeiffer DLBCL cells (B). Effects of INCB053914 alone or in combination with INCB050465 on tumor growth in a DLBCL xenograft model (C); with cytarabine on tumor growth in an AML xenograft model (D); with the JAK1-selective inhibitor, itacitinib, on BAD, STAT3 phosphorylation, and MYC levels (E), and on tumor growth in an INA-6 MM xenograft model (F).PLoS One.2018 Jun 21;13(6):e0199108. |
Pim-1 kinase inhibitor 4
PIM-IN-2
FD1024
PIM1-IN-2
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