大戟的活性成分巨大戟二萜醇甲丁酸酯（也称为巨大戟醇 3-当归酯）是一种强效 PKC 激活剂，PKC-α、PKC-β、PKC 的 Kis 值为 0.3、0.105、0.162、0.376 和 0.171 nM -γ、PKC-δ 和 PKC-ε，按此顺序。 Ingenium 二甲酚甲基丁酯的 EC50 为 13 ± 2.4 nM (PKC-α)、4.37 ± 0.4 nM (PKC-βI)、10.5 ± 2.2 nM (PKC-βII)、38.6 ± 2.9 nM (PKC-δ)、1.08 ± 0.01 nM (PKC-ε)、0.9 ± 0.13 nM (PKC-μ)、198 ± 12.5 nM (PKC-α)、69.1 ± 8.2 nM (PKC-βI)、WEHI-231 细胞中 4.6 ± 0.4 nM (PKC) -ε) 和 1 nM (PKC-μ)、635 ± 245 nM (PKC-α)、146 ± 35 nM (PKC-βI)、4.7 ± 0.7 nM (PKC-δ)、HOP-92 细胞中 1.1 ± 0.5 Colo-205 细胞中为 nM (PKC-ε) 和 30 nM (PKC-μ)。 WEHI-231 细胞、HOP-92 和 Colo-205 细胞被巨大戟二萜醇甲丁酸酯致敏，IC50 值依次为 1.41 ± 0.255 nM、3.24 ± 2.01 nM 和 11.9 ± 1.307 nM [1]。 PKC-δ 依赖性巨大戟二萜醇甲丁酯 (PEP005；20 nM) 可导致原发性 AML 骨髓母细胞凋亡，但不会导致正常成髓细胞凋亡 [2]。巨大戟二萜醇甲丁酯 (PEP005) 会抑制 PKCδ，而激活 PKCα。与亲本 Colo205-S 细胞相比，Colo205-R 细胞的 IC50 > 10 μM，这使得它们对巨大戟二萜醇甲基丁酯的耐药性高出 300 倍以上 [3]。

吸收、分布和排泄
由于英吉醇甲酯为局部用药，其全身吸收量低于 0.1 ng/mL。
由于英吉醇甲酯为局部用药，因此不存在消除途径。
由于英吉醇甲酯为局部用药，因此不存在分布容积。
由于英吉醇甲酯为局部用药，因此不存在清除率。
采用基于体重的简单异速生长相关性估算了人体血浆清除率和分布容积（稳态）。使用一级吸收和消除动力学的一室模型，估计每日最大预期临床剂量 2 μg/kg 的皮肤给药将使血液中英吉醇甲酯的浓度低于定量下限 (LLOQ) 0.1 ng/mL。
预计稳态血药清除率和分布容积分别约为 0.22 至 1.01 L/hr/kg 和 0.61 L/kg。预计吸收速率常数和局部生物利用度分别为 0.0277 小时⁻¹ 和 0.21%。对于 2 μg/kg/天的局部用药剂量，预计人体血药浓度达峰时间 (Tmax) 为 2 小时，血药峰浓度 (Cmax) 为 0.107 pg/mL。人体至少需要 2000 μg/kg/天的局部用药剂量才能达到可检测的血药浓度。
静脉给药后，在大鼠、兔、犬和小型猪中观察到高至极高的血药清除率、中等至高的稳态分布容积和较短的半衰期。在大鼠静脉注射 3(H)-ingenol mebutate 后，药物相关的放射性物质均匀分布于组织中，受累器官无性别差异，但雌性大鼠的清除速度更快。体外实验表明，英格醇甲酯及其异构体在大鼠、犬、小型猪和人体中均具有较高的血浆蛋白结合率（>99%）。在大鼠中，静脉注射的3(H)-英格醇甲酯主要经胆汁途径排泄，尿液排泄较少。
将0.01%、0.1%或0.05%的PEP005凝胶应用于大鼠、小型猪和人体皮肤制剂后，经皮吸收率普遍较低，不同动物物种的吸收率范围为0.04%（小型猪）至8.68%（大鼠），人体的吸收率范围为0.16%至1.93%。3(H)-英格醇甲酯的吸收剂量顺序为：WI大鼠 > SD大鼠 > 人体 > 小型猪。在小型猪局部涂抹PEP005凝胶后，通常检测不到血液中的英吉醇甲酯，即使检测到，其浓度也仅为0.1 ng/mL。在大鼠局部涂抹英吉醇甲酯后，仅在剂量达到300 μg/kg或更高时才能稳定地检测到血液中的英吉醇甲酯，此时其绝对生物利用度为2%至4%。
在两项研究中，共纳入16名患有光化性角化病（AK）的受试者，评估了0.05% Picato凝胶的全身暴露情况。受试者连续两天，每天一次，在前臂背侧100 cm²的区域涂抹约1 g 0.05% Picato凝胶。在这些研究中，测定了血液中英吉醇甲酯及其两种代谢物（英吉醇甲酯的酰基异构体）的浓度。在所有受试者的血液样本中，英吉醇甲酯及其两种代谢物的血药浓度均低于定量下限 (0.1 ng/mL)。

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代谢/代谢物
由于英吉醇甲酯是一种局部用药，且不抑制或诱导大多数细胞色素 P450 (CYP) 酶，因此 Picato 不发生代谢。
在体外，英吉醇甲酯在大鼠、犬、小型猪和人类的血液、皮肤匀浆和肝细胞中的代谢情况在性质上相似。英吉醇甲酯在血液和皮肤匀浆中相对稳定，但在冷冻保存的肝细胞中会发生广泛的代谢。在大鼠、犬和小型猪肝细胞中，主要代谢途径是水解生成英吉醇，而在人类中，主要代谢途径是英吉醇甲酯的羟基化。在大鼠、犬、小型猪和人类的皮肤中，英吉醇甲酯主要重排为PEP015（约占26%至约31%），少量重排为PEP025（约占1%至约2%）；水解为英吉醇的量极少（0%至0.81%）。然而，在大鼠和小型猪局部或静脉注射英吉醇甲酯后，未检测到PEP025，且血液中PEP015的浓度低于相应英吉醇甲酯浓度的10%。

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生物半衰期
由于英吉醇甲酯是局部用药，因此没有半衰期数据。

毒性概述
鉴别与用途：英吉醇甲酯是一种白色至淡黄色结晶性粉末。它以药物Picato的形式用作凝胶，用于局部治疗光化性角化病。人体暴露与毒性：三项针对健康志愿者的药理学研究结果表明，英吉醇甲酯凝胶具有良好的局部安全性，未发现皮肤致敏、光照射或光过敏反应的证据。然而，局部过量使用可能导致局部皮肤反应发生率增加。动物研究：在连续28天静脉注射给药的大鼠中，治疗相关效应包括短暂性呼吸急促（与剂量无关）、嗜睡和/或行为迟钝以及食物摄入量减少。在连续7天给药的小鼠中，1只接受60 μg/kg/天剂量的动物以及所有接受≥80 μg/kg/天剂量的动物，因出现与剂量相关的严重体征，在给药≤4天后被提前处死。在小型猪中，连续4天接受5 μg/kg/天的英吉醇甲酯，或连续28天接受3 μg/kg/天的英吉醇甲酯，均未出现死亡。治疗相关效应仅限于2.5 μg/kg/天剂量给药后出现的偶发性短暂性行为迟钝、呕吐和体重增长略有下降。在妊娠兔静脉注射英吉醇甲酯后，观察到胚胎-胎儿死亡率增加以及胎儿内脏和骨骼变异发生率增加。在妊娠大鼠静脉注射后，未观察到与治疗相关的胚胎-胎儿毒性或致畸性效应。体外Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和体内大鼠微核试验均未发现英吉醇甲酯具有致突变性。体外叙利亚仓鼠胚胎（SHE）细胞转化试验结果为阳性。一项为期6个月、共纳入154只大鼠的重复静脉注射给药研究发现，每周两次接受15 μg/kg剂量给药的1只雄性大鼠和1只雌性大鼠出现肾小管腺瘤和肾小管增生。患有肾腺瘤的雌性大鼠还伴有垂体腺瘤。在1个月恢复期处死时，1只雄性大鼠出现甲状腺滤泡细胞癌。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
尚未研究哺乳期局部使用英吉醇甲酯的情况。然而，局部给药后，血清浓度无法检测到，因此预计哺乳不会导致婴儿暴露于该药物。如果母亲需要使用英吉醇甲酯，这并非停止母乳喂养的理由。请勿将英吉醇甲酯涂抹于乳房或乳头上，并确保婴儿的皮肤不会直接接触已涂抹药物的部位。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
由于英吉醇甲酯是外用药物，因此没有血浆蛋白结合量。

[1]. Characterization of the interaction of ingenol 3-angelate with protein kinase C. Cancer Res. 2004 May 1;64(9):3243-55.

[2]. PEP005, a selective small-molecule activator of protein kinase C, has potent antileukemic activity mediated via the delta isoform of PKC. Blood. 2005 Aug 15;106(4):1362-8.

[3]. Epithelial-to-mesenchymal transition and resistance to ingenol 3-angelate, a novel protein kinase C modulator, in colon cancer cells. Cancer Res. 2009 May 15;69(10):4260-9.

治疗用途
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。英吉醇甲酯已收录于该数据库中。
皮卡托凝胶适用于局部治疗光化性角化病。
/包含于美国产品标签/
说明：尽管抗逆转录病毒疗法 (ART) 在抑制 HIV 复制方面非常有效，但它无法根除 HIV 感染者体内的病毒。稳定的潜伏 HIV 病毒库在 HIV 感染早期即可迅速建立。因此，迫切需要有效的策略来根除 HIV 病毒库。我们报告称，英吉醇-3-当归酸酯 (PEP005) 是先前获得 FDA 批准用于局部治疗癌前日光性角化病的药物 (Picato) 中唯一的活性成分，它能够以相对较低的细胞毒性在体外和离体条件下有效激活潜伏 HIV。生化分析表明，PEP005 通过诱导 pS643/S676-PKCδ-8-1κBα/ε-NF-κB 信号通路来激活潜伏 HIV。重要的是，PEP005 单独使用即可诱导接受抗逆转录病毒疗法（ART）的 HIV 感染者原代 CD4+ T 细胞中完全延伸和加工的 HIV RNA 的表达。此外，PEP005 与 P-TEFb 激动剂 JQ1 在激活潜伏 HIV 方面表现出协同作用，其联合效应比单独使用 PEP005 高 7.5 倍。相反，PEP005 通过下调 HIV 共受体的细胞表面表达来抑制原代 CD4+ T 细胞的 HIV 感染。这种抗癌化合物有望成为推进 HIV 根除策略的候选药物。
实验/本研究的目的是/评估两次使用 PEP005（英吉醇甲酯）凝胶治疗浅表基底细胞癌的安全性。疗效是次要终点。这项在澳大利亚八家私人皮肤科诊所开展的随机、赋形剂对照的IIa期研究共纳入60例经组织学确诊的浅表基底细胞癌患者（病灶大小4-15 mm）。患者被随机分配至A组（第1天和第2天治疗）或B组（第1天和第8天治疗），并在各组内分别接受0.0025%、0.01%或0.05%的甲酯英吉醇凝胶或赋形剂凝胶治疗。主要疗效指标为A组和B组的不良事件发生率和严重程度以及局部皮肤反应；第85天的病灶清除情况为次要疗效指标。不良事件发生率较低。A组中有一例接受0.05%甲酯英吉醇凝胶治疗的患者出现严重的脱屑/鳞屑/干燥，且症状超出用药部位。非严重、可能与治疗相关的不良事件包括：红斑扩散至用药部位以外、用药部位疼痛以及头痛，各有两名患者出现这些不良事件。A组有6名患者出现一种或多种严重的局部皮肤反应。疗效似乎与剂量相关，A组的临床和组织学病变清除率均高于B组。在A组随机分配至0.05%甲酯英吉醇凝胶组的8名患者中，有5名（63%）达到组织学清除。0.05%甲酯英吉醇凝胶两次用药对浅表基底细胞癌患者安全有效。

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药物警告
上市后报告有超敏反应，包括过敏性休克和过敏性接触性皮炎。如果发生过敏性休克或其他具有临床意义的超敏反应，应立即停用Picato凝胶并采取适当的药物治疗。
避免在眼周区域使用。
接触后可能出现眼部疾病，包括剧烈眼痛、化学性结膜炎、角膜灼伤、眼睑水肿、眼睑下垂和眶周水肿。
在上市后使用0.015%和0.05%的Picato（英吉诺甲酯）凝胶的过程中，已发现以下不良反应：超敏反应、过敏性接触性皮炎、带状疱疹、化学性结膜炎和角膜灼伤。
局部应用Picato凝胶后，治疗部位可能出现严重的皮肤反应，包括红斑、结痂、肿胀、水疱/脓疱和糜烂/溃疡。不建议在皮肤从先前的药物或手术治疗中完全愈合之前使用Picato凝胶。
有关英吉醇甲酯（共12项）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
英吉醇甲酯在光化性角化病中诱导细胞死亡的药效学机制尚不清楚。

C25H34O6

430.53

430.235

75567-37-2

Ingenol;30220-46-3

6918670

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

576.9±50.0 °C at 760 mmHg

191.4±23.6 °C

0.0±3.6 mmHg at 25°C

1.594

5.18

104.06

3

6

4

31

926

8

C/C=C(/C)\C(=O)O[C@H]1C(=C[C@@]23[C@@]1([C@@H](C(=C[C@H](C2=O)[C@H]4[C@H](C4(C)C)C[C@H]3C)CO)O)O)C

VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N

InChI=1S/C25H34O6/c1-7-12(2)22(29)31-21-13(3)10-24-14(4)8-17-18(23(17,5)6)16(20(24)28)9-15(11-26)19(27)25(21,24)30/h7,9-10,14,16-19,21,26-27,30H,8,11H2,1-6H3/b12-7-/t14-,16+,17-,18+,19-,21+,24+,25+/m1/s1

[(1S,4S,5S,6R,9S,10R,12R,14R)-5,6-dihydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,11,11,14-tetramethyl-15-oxo-4-tetracyclo[7.5.1.01,5.010,12]pentadeca-2,7-dienyl] (Z)-2-methylbut-2-enoate

PEP 005; PEP-005; PEP005

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~232.27 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.81 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。