Adrenergic Receptor
I(f) channel (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel, HCN) (IC50 = 2.2 μM for I(f) current inhibition) [4]

Ivabradine HCl（也称为 S 16257-2）是一种新型 If 抑制剂，IC 50 为 2.9 μM，特异性作用于窦房结的起搏器活性，是一种纯心率降低剂。伊伐布雷定是一种用于稳定型心绞痛症状治疗的新药。伊伐布雷定通过特异性抑制滑稽通道来降低心率，这种机制不同于β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂（两种常用的抗心绞痛药物）。

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小鼠窦房结细胞与Ivabradine HCl (Procoralan)（1-10 μM）孵育后，呈剂量依赖性抑制I(f)电流，10 μM时电流幅度降低68%，且不影响其他心肌离子通道（如ICa,L、IK）[4]
- 原代小鼠皮质神经元经Ivabradine HCl (Procoralan)（10 μM）处理后，谷氨酸诱导的神经元死亡减少45%，活性氧（ROS）生成降低38%，结果通过MTT法和ROS特异性荧光染色验证[3]
- Ivabradine HCl (Procoralan)（5-20 μM）在20 μM浓度下，抑制小鼠海马切片中戊四氮（PTZ）诱导的钙内流达52%，这与其抗惊厥活性相关[3]

盐酸伊伐布雷定治疗（10 mg/kg/d）可诱导长期 HRR，并改善左室舒张功能，可能涉及减弱缺氧、减少重塑和/或保留一氧化氮生物利用度，这是由 HRR 启动后早期触发的过程引起的：血管生成和/或保留内皮一氧化氮合酶表达。盐酸伊伐布雷定可使心率持续降低 15-20%，但对血压没有影响。虽然伊伐布雷定对血管紧张素 II 治疗的大鼠的内皮功能和血管活性氧的产生没有影响，但它改善了 ApoE 基因敲除小鼠的这两个参数。盐酸伊伐布雷定治疗会导致 ApoE 敲除小鼠中血管紧张素 II 信号传导减弱并增加端粒稳定蛋白的表达，这可能解释了其对脉管系统的有益作用。血管紧张素 II 输注大鼠中伊伐布雷定缺乏这些保护作用可能与治疗持续时间或动脉高血压的存在有关。

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小鼠窦房结细胞与Ivabradine HCl (Procoralan)（1-10 μM）孵育后，呈剂量依赖性抑制I(f)电流，10 μM时电流幅度降低68%，且不影响其他心肌离子通道（如ICa,L、IK）[4]
- 原代小鼠皮质神经元经Ivabradine HCl (Procoralan)（10 μM）处理后，谷氨酸诱导的神经元死亡减少45%，活性氧（ROS）生成降低38%，结果通过MTT法和ROS特异性荧光染色验证[3]
- Ivabradine HCl (Procoralan)（5-20 μM）在20 μM浓度下，抑制小鼠海马切片中戊四氮（PTZ）诱导的钙内流达52%，这与其抗惊厥活性相关[3]

I(f)电流记录实验：分离小鼠窦房结细胞并酶解分散，细胞在37°C下灌流含Ivabradine HCl (Procoralan)（0.1-100 μM）的泰罗德溶液。采用全细胞膜片钳技术，在-40 mV钳制电位下给予-120 mV阶跃去极化，记录I(f)电流，通过电流抑制的剂量-反应曲线计算IC50值[4]
- 钙内流实验：小鼠海马切片（400 μm）经Ivabradine HCl (Procoralan)（5-20 μM）预处理30分钟后，暴露于PTZ（100 μM）。使用钙敏感荧光染料检测细胞内钙浓度，定量钙内流的抑制百分比[3]

谷氨酸诱导神经元损伤实验：原代小鼠皮质神经元接种于96孔板，培养7天。用Ivabradine HCl (Procoralan)（1-20 μM）预处理细胞1小时后，加入谷氨酸（100 μM）孵育24小时。MTT法检测细胞活力，ROS特异性荧光探针孵育30分钟后检测荧光强度，评估ROS生成量[3]
- 心肌细胞保护实验：新生大鼠心肌细胞接种于6孔板，用Ivabradine HCl (Procoralan)（5 μM）处理24小时后，暴露于异丙肾上腺素（1 μM）48小时。RT-PCR检测心肌纤维化标志物（I型胶原、III型胶原）的mRNA表达，较对照组降低30%[2]

25-30 g，6周龄雄性瑞士小鼠
1、10、20 mg/kg
腹腔注射；连续3天

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慢性稳定性心绞痛患者（n=366）随机分为两组，分别接受盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（5 mg，每日两次，口服）或阿替洛尔（50 mg，每日一次，口服）治疗12周。每4周记录一次静息和运动诱发的心率、运动耐量和心绞痛发作频率[1]
- 交感肾上腺素能亢进小鼠：雄性C57BL/6小鼠（8周龄）接受异丙肾上腺素（2 mg/kg/天，皮下注射）治疗14天以诱导交感肾上腺素能亢进，然后同时给予溶于蒸馏水的盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（10 mg/kg/天，口服）治疗7天。心率通过尾套容积描记法测量，心肌耗氧量通过间接测热法评估[4]
- 抗惊厥小鼠模型：雄性瑞士小鼠（6周龄）在腹腔注射戊四唑（PTZ，80 mg/kg，腹腔注射）前30分钟，腹腔注射溶于0.9%生理盐水的盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（10-40 mg/kg）。记录30分钟内的惊厥潜伏期、持续时间和严重程度[3]
- 心肌功能障碍小鼠：左心室功能障碍（通过冠状动脉结扎诱导）小鼠，灌胃给予盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（5 mg/kg/天，口服），持续4周。采用超声心动图测量左心室射血分数，并采用 Masson 三色染色法评估心肌纤维化[2]

健康志愿者口服盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（5 mg）后，1.5 小时达到血浆峰浓度 (Cmax) 22 ng/mL，口服生物利用度为 40% [1]。盐酸伊伐布雷定（Procoralan）在人体内的消除半衰期 (t1/2) 为 6 小时，70% 的给药剂量经肝脏 CYP3A4 代谢，85% 的代谢物经尿液排泄 [1]。小鼠口服盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（10 mg/kg）后，1 小时达到 Cmax 156 ng/mL，t1/2 为 3.2 小时，药物分布广泛，心脏和脑组织浓度最高 [3]。

在临床试验中，盐酸伊伐布雷定（Procoralan）（5-10 mg，每日两次）耐受性良好，不良反应轻微，包括心动过缓（6%）、头痛（4%）和头晕（3%）；未报告严重的肝肾毒性[1]。- 盐酸伊伐布雷定（Procoralan）在人血浆中的血浆蛋白结合率为70%，在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为65%[1]。- 盐酸伊伐布雷定（Procoralan）在小鼠中的急性口服LD50 >200 mg/kg[3]。

[1]. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005 Dec;26(23):2529-36.

[2]. Heart rate slowing for myocardial dysfunction/heart failure. Adv Cardiol. 2006;43:97-105.

[3]. Ivabradine possesses anticonvulsant and neuroprotective action in mice. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:2499-2512.

[4]. I(f) channel inhibitor ivabradine lowers heart rate in mice with enhanced sympathoadrenergic activities. Br J Pharmacol. 2004 May;142(1):107-12.

盐酸伊伐布雷定是伊伐布雷定与等摩尔盐酸结合制得的盐酸盐。用于治疗对β受体阻滞剂不耐受的心绞痛和/或心力衰竭患者。它是一种强心药。它含有伊伐布雷定(1+)离子。
盐酸伊伐布雷定是伊伐布雷定的盐酸盐形式，伊伐布雷定是一种口服生物利用度高的超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道阻滞剂，具有负性变时性作用。给药后，伊伐布雷定选择性地与HCN通道孔的细胞内部分结合，阻断窦房结(SA)起搏细胞中的HCN通道。这抑制了If（funny）起搏离子电流，阻止了带正电荷离子的内流和细胞内积累，降低了起搏器活性并减缓了舒张期去极化。这可以降低心率，减少心肌耗氧量，并延长血液流向心肌的时间，而不会影响心肌收缩力。HCN通道是混合钠钾通道，可传导内向If电流，在窦房结起搏器放电频率的调节中起着关键作用。If起搏电流，即带正电荷的Na+-K+离子的内流，启动自发性舒张期去极化并调节心率。
一种苯并氮杂卓衍生物和选择性超极化激活环核苷酸门控通道抑制剂，可降低心率。它用于治疗无法服用β受体阻滞剂的慢性稳定性心绞痛患者，以及治疗心力衰竭。
另见：伊伐布雷定（含有活性成分）。

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药物适应症
慢性稳定性心绞痛的对症治疗 伊伐布雷定适用于治疗患有冠状动脉疾病、窦性心律正常且心率≥70次/分的成年患者的慢性稳定性心绞痛。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成年患者；以及使用最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者，需联合使用β受体阻滞剂。伊伐布雷定适用于治疗纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级伴有收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，这些患者为窦性心律且心率≥75 bpm，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
伊伐布雷定也适用于治疗慢性稳定性心绞痛，这些患者为患有冠状动脉疾病且窦性心律正常、心率≥70 bpm的成人。伊伐布雷定的适应症包括：- 无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者；- 或在最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者中与β受体阻滞剂联合使用。治疗慢性心力衰竭：伊伐布雷定适用于纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级伴收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，患者需为窦性心律且心率≥75 bpm，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或用于β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受的情况。（参见第5.1节）
慢性稳定性心绞痛的对症治疗：伊伐布雷定适用于冠状动脉疾病成人患者的慢性稳定性心绞痛对症治疗，患者需为窦性心律正常且心率≥70 bpm。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者，或与β受体阻滞剂联合用于β受体阻滞剂治疗效果不佳的患者。治疗慢性心力衰竭：伊伐布雷定适用于纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II至IV级伴收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，这些患者为窦性心律且心率≥75次/分，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
慢性稳定性心绞痛的对症治疗：伊伐布雷定适用于冠状动脉疾病成人患者慢性稳定性心绞痛的对症治疗，这些患者为窦性心律正常且心率≥70次/分。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者，或在最佳β受体阻滞剂剂量控制不佳的患者中与β受体阻滞剂联合使用。伊伐布雷定适用于治疗纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级慢性心力衰竭伴收缩功能障碍，窦性心律且心率≥75 bpm 的患者，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
伊伐布雷定也适用于治疗冠状动脉疾病成人慢性稳定性心绞痛，这些患者通常窦性心律正常且心率≥70 bpm。伊伐布雷定的适应症包括：- 无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者；- 或在最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者中与β受体阻滞剂联合使用。伊伐布雷定适用于治疗纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级慢性心力衰竭伴收缩功能障碍，窦性心律且心率≥75 bpm 的患者，可与包括β受体阻滞剂治疗在内的标准疗法联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
治疗心绞痛、治疗慢性心力衰竭、治疗冠状动脉疾病
治疗心绞痛、治疗慢性心力衰竭、治疗冠状动脉疾病

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盐酸伊伐布雷定（Procoralan）是一种选择性I(f)通道抑制剂，它通过降低窦房结的起搏电流来减慢心率，而不影响心肌收缩力或血压[4]
- 该药物已获临床批准用于治疗慢性稳定性心绞痛和射血分数降低的心力衰竭[1,2]
- 除了心血管作用外，盐酸伊伐布雷定（Procoralan）还通过抑制神经元钙内流发挥抗惊厥作用，并通过减少活性氧（ROS）的产生发挥神经保护作用[3]
- 盐酸伊伐布雷定（Procoralan）减慢心率可改善心肌功能氧气供需平衡，缓解心绞痛症状，并预防心肌功能障碍[2]

C27H37CLN2O5

505.05

504.239

C, 64.21; H, 7.38; Cl, 7.02; N, 5.55; O, 15.84

148849-67-6

Ivabradine metabolite N-Demethyl Ivabradine hydrochloride; 1246638-08-3; Ivabradine-d6 hydrochloride; 2070009-63-9; Ivabradine; 155974-00-8; Ivabradine-d3 hydrochloride; 1217809-61-4; Ivabradine-d6; 1202000-62-1 (sulfate); 1086026-42-7 (oxalate); 1422274-66-5 (hemisulfate)

3045381

White to off-white solid powder

626.9ºC at 760mmHg

193-196?C

332.9ºC

1.24E-15mmHg at 25°C

4.049

60.47

1

6

10

35

663

1

Cl[H].O(C([H])([H])[H])C1=C(C([H])=C2C(=C1[H])[C@@]([H])(C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C(C([H])([H])C3=C([H])C(=C(C([H])=C3C([H])([H])C1([H])[H])OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H])=O)C2([H])[H])OC([H])([H])[H]

HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N

InChI=1S/C27H36N2O5.ClH/c1-28(17-21-11-20-14-25(33-4)26(34-5)16-22(20)21)8-6-9-29-10-7-18-12-23(31-2)24(32-3)13-19(18)15-27(29)30;/h12-14,16,21H,6-11,15,17H2,1-5H3;1H/t21-;/m1./s1

3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one;hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 50 mg/mL (99.00 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。