在小鼠中，伊伐布雷定（1、10、20 mg/kg；腹腔注射）具有神经保护和抗惊厥特性 [3]。在交感肾上腺素能活性升高的小鼠中，伊伐布雷定（5、10、20 mg/kg；口服；每天一次，持续 1 周）可降低心率 [4]。

动物/疾病模型： 25-30 g，6周龄雄性瑞士小鼠[3]
剂量： 1、10、20 mg/kg
给药途径： 腹腔注射；持续3天
实验结果： 可减轻PTZ和PICRO诱导的癫痫发作，同时在所有研究的脑区均观察到抗氧化作用，并分别降低了PICRO和PTZ处理小鼠CA1区和DG区中cleaved caspase-3的表达。

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动物/疾病模型： 3-4 月龄转基因 (TG) 小鼠，心脏受限，过表达 β2AR[4]
剂量： 5、10、20 mg/kg
给药途径： 口服；每日一次，持续 1 周
实验结果： 最大心率降低，10 mg/kg β 激动剂异丙肾上腺素可增加，但收缩参数未发生改变。

吸收、分布和排泄
建议与食物同服伊伐布雷定，以减少全身暴露量的变异性。与食物同服可使吸收减慢1小时，但可使全身吸收增加20-30%。伊伐布雷定的口服生物利用度约为40%。
代谢物经粪便和尿液平均排泄。
约100升。
总清除率约为400毫升/分钟；肾清除率约为70毫升/分钟。约4%以原形经尿液排泄。

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代谢/代谢物
伊伐布雷定主要通过细胞色素P450 3A4酶在肠道和肝脏中氧化代谢。其活性代谢物N-去甲基化衍生物也由CYP 3A4代谢。伊伐布雷定对 CYP 3A4 的亲和力较低，因此不太可能影响其他药物的代谢；然而，强效的 CYP 3A4 抑制剂或诱导剂可能会影响伊伐布雷定的血浆浓度和药效学作用，因此不应与伊伐布雷定合用。

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生物半衰期
2 小时。

肝毒性
在大型预注册临床试验中，服用伊伐布雷定的患者与服用安慰剂的患者出现ALT升高的比例相似[15% vs 17%]，而ALT升高超过正常值上限5倍的情况并不常见[
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）]。

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蛋白结合
70%与血浆蛋白结合。

[1]. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005 Dec;26(23):2529-36.

[2]. Heart rate slowing for myocardial dysfunction/heart failure. Adv Cardiol. 2006;43:97-105.

[3]. Ivabradine possesses anticonvulsant and neuroprotective action in mice. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:2499-2512.

[4]. I(f) channel inhibitor ivabradine lowers heart rate in mice with enhanced sympathoadrenergic activities. Br J Pharmacol. 2004 May;142(1):107-12.

伊伐布雷定属于苯并氮杂卓类化合物，其化学名称为7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-3-苯并氮杂卓-2-酮，其中酰胺氢被[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}基团取代。它（以盐酸盐形式）用于治疗对β受体阻滞剂不耐受的心绞痛和/或心力衰竭患者。它是一种强心药。它是一种苯并氮杂卓类化合物、叔胺化合物、碳双环化合物和芳香醚。它是伊伐布雷定(1+)的共轭碱。
伊伐布雷定是一种新型的降低心率药物，用于治疗稳定性心绞痛和症状性慢性心力衰竭。伊伐布雷定（商品名：Corlanor）于2015年4月获得FDA批准，用于治疗射血分数≤35%、窦性心律且静息心率≥70次/分的慢性心力衰竭患者，这些患者因禁忌症未服用β受体阻滞剂或已接受最大剂量β受体阻滞剂治疗。近期，伊伐布雷定新增适应症，用于治疗6个月及以上扩张型心肌病患者的症状性心力衰竭。伊伐布雷定的作用机制是选择性地以剂量依赖的方式抑制窦房结中的“有趣”通道起搏电流（If），从而降低心率，增加心肌血流量。虽然非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂也能有效降低心率，但由于其负性肌力作用，会产生不良反应。因此，由于伊伐布雷定是一种通过选择性作用于If通道而发挥“纯粹”降心率作用的药物，其引起严重不良反应的可能性较低，因此可能具有更佳的副作用特征。
伊伐布雷定是一种超极化激活环核苷酸门控通道阻滞剂。伊伐布雷定的作用机制是作为超极化激活环核苷酸门控通道拮抗剂。
伊伐布雷定是一种If离子通道的小分子抑制剂，用于降低尽管服用最佳剂量β受体阻滞剂或不耐受β受体阻滞剂，但静息心率仍高于70次/分钟的症状性心力衰竭患者的心率。伊伐布雷定在治疗期间未见血清酶升高或临床上明显的肝损伤病例报道。
伊伐布雷定是一种口服生物利用度高的超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道阻滞剂，具有负性变时性作用。给药后，伊伐布雷定选择性地与HCN通道孔的细胞内部分结合，阻断窦房结（SA结）起搏细胞中的HCN通道。这抑制了If（funny）起搏离子电流，阻止了带正电荷离子的内流和细胞内积累，降低了起搏器活性并减缓了舒张期去极化。这降低了心率，减少了心肌耗氧量，并延长了血液流向心肌的时间，而不影响心肌收缩力。HCN通道是混合的钠（Na+）和钾（K+）通道，承载着If内流电流，在调节窦房结起搏器放电频率方面起着关键作用。 If 起搏电流，即带正电荷的 Na+-K+ 离子内流，启动自发性舒张期去极化并调节心率。
一种苯并氮杂卓衍生物和选择性超极化激活环核苷酸门控通道抑制剂，可降低心率。它用于治疗无法服用β受体阻滞剂的慢性稳定型心绞痛患者，以及治疗心力衰竭。
另见：盐酸伊伐布雷定（活性成分）。

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药物适应症
伊伐布雷定经FDA批准，用于降低左心室射血分数≤35%、窦性心律、静息心率≥70次/分且正在服用最大耐受剂量β受体阻滞剂或存在β受体阻滞剂禁忌症的稳定型症状性慢性心力衰竭成年患者因心力衰竭恶化而住院的风险。本品也适用于治疗6个月及以上儿童患者因扩张型心肌病引起的稳定型症状性心力衰竭。
FDA标签
慢性稳定型心绞痛的症状治疗 伊伐布雷定适用于治疗伴有正常窦性心律且心率≥70次/分的冠状动脉疾病成人患者的慢性稳定型心绞痛症状。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者；以及使用最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者。伊伐布雷定适用于治疗纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级伴有收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，这些患者为窦性心律且心率≥75 bpm，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
伊伐布雷定适用于治疗伴有正常窦性心律且心率≥70 bpm的冠状动脉疾病成人患者的慢性稳定性心绞痛症状。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者，或在最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者中与β受体阻滞剂联合使用。治疗慢性心力衰竭：伊伐布雷定适用于纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级伴收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，这些患者为窦性心律且心率≥75 bpm，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
慢性稳定性心绞痛的对症治疗：伊伐布雷定适用于冠状动脉疾病成人患者的慢性稳定性心绞痛对症治疗，这些患者为正常窦性心律且心率≥70 bpm。伊伐布雷定适用于：- 无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者；- 或在最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者中与β受体阻滞剂联合使用。治疗慢性心力衰竭：伊伐布雷定适用于纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级伴收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，患者需为窦性心律且心率≥75 bpm，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或用于β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受的情况。（参见第5.1节）
慢性稳定性心绞痛的对症治疗：伊伐布雷定适用于冠状动脉疾病成人患者的慢性稳定性心绞痛对症治疗，患者需为窦性心律正常且心率≥70 bpm。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者，或与β受体阻滞剂联合用于β受体阻滞剂治疗效果不佳的患者。治疗慢性心力衰竭：伊伐布雷定适用于纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II至IV级伴收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，患者需为窦性心律且心率≥75次/分，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或用于β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受的情况。
慢性稳定性心绞痛的对症治疗：伊伐布雷定适用于冠状动脉疾病成人患者慢性稳定性心绞痛的对症治疗，患者需为窦性心律正常且心率≥70次/分。伊伐布雷定适用于：无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者，或与β受体阻滞剂联合使用，用于β受体阻滞剂剂量控制不佳的患者。伊伐布雷定适用于治疗纽约心脏协会 (NYHA) II 至 IV 级慢性心力衰竭伴收缩功能障碍，窦性心律且心率≥75 bpm 的患者，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。
伊伐布雷定也适用于治疗冠状动脉疾病成人慢性稳定性心绞痛，这些患者通常窦性心律正常且心率≥70 bpm。伊伐布雷定的适应症包括：- 无法耐受或有β受体阻滞剂禁忌症的成人患者；- 或在最佳剂量β受体阻滞剂控制不佳的患者中与β受体阻滞剂联合使用。伊伐布雷定适用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II至IV级伴收缩功能障碍的慢性心力衰竭患者，这些患者为窦性心律，心率≥75次/分，可与包括β受体阻滞剂在内的标准治疗联合使用，或在β受体阻滞剂治疗禁忌或不耐受时使用。

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作用机制
伊伐布雷定通过浓度依赖性地选择性抑制心脏中的If通道（“有趣通道”）来降低心率，而不影响任何其他心脏离子通道（包括钙通道或钾通道）。伊伐布雷定从细胞内侧进入并结合到通道孔上的特定位点，从而阻断If离子电流，延长舒张期去极化，降低心率。If电流位于窦房结，是所有心脏起搏活动的发生地。因此，伊伐布雷定可降低起搏器放电频率，从而降低心率并减少心肌耗氧量。这有助于改善氧气供应，从而减轻缺血，提高运动能力并减少心绞痛发作。

C27H36N2O5

468.59

468.262

155974-00-8

Ivabradine hydrochloride;148849-67-6;Ivabradine-d6 hydrochloride;2070009-63-9;Ivabradine-d3 hydrochloride;1217809-61-4;Ivabradine-d6

132999

White to light yellow solid at room temperature

1.1±0.1 g/cm3

626.9±55.0 °C at 760 mmHg

332.9±31.5 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.560

3.69

60.47

0

6

10

34

663

1

CN(CCCN1CCC2=CC(=C(C=C2CC1=O)OC)OC)C[C@H]3CC4=CC(=C(C=C43)OC)OC

ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N

InChI=1S/C27H36N2O5/c1-28(17-21-11-20-14-25(33-4)26(34-5)16-22(20)21)8-6-9-29-10-7-18-12-23(31-2)24(32-3)13-19(18)15-27(29)30/h12-14,16,21H,6-11,15,17H2,1-5H3/t21-/m1/s1

3-[3-[[(7S)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one

Ivabradine; 155974-00-8; S-16257; Ivabradina; S 16257;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 100 mg/mL (213.4 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。