IVERMECTIN   中文名称: 依维菌素;

HIV-1; HSV-1; BoHV-1; SARS-CoV-2;
Ivermectin (MK-933) acts quickly and reversibly in the submicromolar range (EC50=250 nM), increasing the amplitude and delaying the deactivation of ATP-evoked P2X4 channel currents.Without altering the ion selectivity of P2X4 channels, ivermectin (MK-933) significantly boosts the potency of ATP and that of the typically low-potency agonist a,b-methylene-ATP in a use- and voltage-independent manner[1].
Ivermectin (MK-933) causes membrane hyperpolarization and muscular paralysis in the parasite by activating glutamate-gated chloride channels in its nerves and muscles[2].
The binding of Impα/β1 to NS5 is strongly inhibited by ivermectin (MK-933) (IC50=17 μM), but not the binding of Impβ1 by itself.Ivermectin (MK-933) exhibits strong antiviral activity against the dengue virus and HIV-1, which are both heavily dependent on importin α/β nuclear import with regard to the NS5 (non-structural protein 5) polymerase and HIV-1 integrase proteins, respectively[3].

伊维菌素 (MK-933) 在亚微摩尔范围内 (EC50=250 nM) 快速、可逆地发挥作用，增加振幅并延迟 ATP 诱发的 P2X4 通道电流的失活。在不改变 P2X4 通道离子选择性的情况下，伊维菌素 (MK-933) ) 以与使用和电压无关的方式显着增强 ATP 和典型低效激动剂 a,b-亚甲基-ATP 的效力[1]。
伊维菌素 (MK-933) 会导致膜超极化和肌肉紧张通过激活寄生虫神经和肌肉中的谷氨酸门控氯通道来麻痹寄生虫[2]。
Impα/β1 与 NS5 的结合被伊维菌素 (MK-933) 强烈抑制 (IC50=17 μM)，但不被伊维菌素 (MK-933) 强烈抑制。 Impβ1 本身的结合。伊维菌素 (MK-933) 对登革热病毒和 HIV-1 表现出强大的抗病毒活性，这两种病毒都严重依赖于 NS5（非结构蛋白 5）的导入 α/β 核导入分别是聚合酶和 HIV-1 整合酶蛋白[3]。

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Ivermectin 是异源表达在非洲爪蟾卵母细胞中的同聚体 P2X4 受体通道的特异性正构变构调节剂。它对由 P2X2、P2X3、P2X2/P2X3 或 P2X7 通道介导的 ATP 诱发电流无显著影响。[1]
Ivermectin (≤10 µM) 以快速、可逆且不依赖于通道使用的方式增强 P2X4 通道的 ATP 诱发电流。它增加峰值电流幅度并显著减缓电流的失活（衰减）。[1]
Ivermectin 的增强作用呈浓度依赖性，对于 3 µM ATP 诱发的电流，其表观 EC50 约为 257 nM。根据动力学实验推导的平衡解离常数 (Kd) 为 278 nM。在高浓度 (≥10 µM) 下，该效应未达到明确的平台期。[1]
Ivermectin (3 µM) 提高 ATP 对 P2X4 通道的效价，将 EC50 从 3 µM 降低至 0.3 µM，同时也增加了最大电流。[1]
Ivermectin (3 µM) 将通常为弱激动剂的 α,β-亚甲基-ATP 转化为 P2X4 通道的强效激动剂，将其 EC50 从 >300 µM 降低至 19.8 µM。这为变构机制提供了直接证据。[1]
Ivermectin 对 P2X4 通道的作用基本不依赖于电压，不会引起 ATP 诱发电流反转电位的偏移。在所有测试的膜电位（-120 至 +60 mV）下均发生增强作用，在低于 -60 mV 的电压下效应稍弱。[1]
在长时间 ATP 应用期间，Ivermectin 仅增强 P2X4 通道电流的初始高选择性状态 (I1)，而不增强继发的低选择性状态 (I2)。离子选择性（NMDG+/Na+ 通透性比率）保持不变。[1]
Ivermectin 对 P2X4 通道的变构效应不依赖于宿主细胞系统。在非洲爪蟾卵母细胞、转染的 HEK 293 细胞和转染的胚胎海马神经元中观察到类似的增强作用。[1]
Ivermectin (2-5 µM) 对大鼠脑片神经元（来自三叉神经中脑核的大多数神经元和海马 CA1 区锥体神经元）的快速 ATP 诱发内向电流无显著影响，表明同聚体 P2X4 通道不是这些成年天然神经元中的主要亚型。[1]
在转染了 P2X4 的胚胎海马神经元中，Ivermectin (3 µM) 显著增强了 ATP 诱发电流，证实了其在神经元环境中调节 P2X4 通道的能力。[1]
在海马脑片的对照实验中，Ivermectin (2 µM) 能快速且可逆地增强 GABA 在 GABAA 受体上诱发的电流，证实了其能渗透进入组织。[1]

文章提到，基于引用的研究，伊维菌素的体内抗病毒潜力已在西尼罗河病毒和新城疫病毒，以及伪狂犬病毒和细小病毒中得到报道。[5]
文章还指出，引用另一项研究，伊维菌素在鼠类模型（Ifnar1基因敲除小鼠）中未能预防致命的寨卡病毒感染。[5]

非洲爪蟾卵母细胞双电极电压钳记录： 将野生型 P2X 受体 cRNA 注射入非洲爪蟾卵母细胞。注射后 1-4 天使用双电极电压钳装置进行电生理记录。卵母细胞用记录液灌流。ATP 和其他药物通过电磁阀控制的溶液切换器施加。Ivermectin (≤10 µM，溶于 DMSO) 通过灌流液施加。记录电流并进行滤波和数字化分析。[1]
HEK 293 细胞全细胞膜片钳记录： 用 P2X4 通道 cDNA 转染 HEK 293 细胞。24-48 小时后使用全细胞膜片钳配置进行记录。细胞电压钳制，药物从外部施加。测试了Ivermectin (3 µM) 对 ATP 诱发电流的影响。[1]
胚胎海马神经元全细胞膜片钳记录： 使用基因枪将 P2X4 和 EGFP 质粒转染入胚胎海马神经元。转染后 24-48 小时，从 EGFP 阳性神经元使用全细胞膜片钳配置进行记录。使用 U 形管浓度钳制系统施加 ATP 和Ivermectin (3 µM)。[1]
成年大鼠脑片全细胞膜片钳记录： 从年轻大鼠制备海马和脑干的冠状切片。通过视觉识别神经元（如三叉神经中脑核神经元、CA1 锥体细胞）。用膜片钳电极进行全细胞记录。ATP 通过定位在细胞体附近的电极进行压力微喷射施加。Ivermectin (2-5 µM) 从浓缩储备液添加到灌流系统中。[1]

吸收、分布和排泄
吸收良好。高脂餐可提高吸收。
伊维菌素在肝脏代谢，其及其代谢物几乎全部经粪便排出，预计12天内完成，尿液中排泄的剂量不足给药剂量的1%。
分布容积为3～3.5 L/kg，不透过血脑屏障。

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代谢/代谢物
主要在肝脏代谢。伊维菌素及其代谢物几乎全部经粪便排出，预计12天内完成，尿液中排泄的剂量不足给药剂量的1%。

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生物半衰期
口服后，伊维菌素的半衰期约为18小时。

肝毒性
单剂量伊维菌素治疗与血清转氨酶升高发生率较低相关。曾报道过一例使用伊维菌素后出现临床表现明显的肝损伤（病例1）。该损伤发生在单次给药后1个月，其特征为血清酶升高呈肝细胞型，但无黄疸。患者迅速完全康复。在伊维菌素预防 SARS-CoV-2 感染和改善早期及重症 COVID-19 病程的试验中，血清转氨酶升高并不罕见，但接受伊维菌素治疗的患者与接受安慰剂或对照药物治疗的患者相比，其发生率并无显著差异。
可能性评分：D（可能是导致轻度临床表现明显的肝损伤的罕见原因）。

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蛋白结合
93%

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使用细胞毒性试验测定，伊维菌素在 50% 汇合度的 HeLa 细胞中孵育 24 小时的 LD₅₀ 为 150 μM。[3]

[1]. Allosteric control of gating and kinetics at P2X(4) receptor channels. J Neurosci. 1999 Sep 1;19(17):7289-99.

[2]. Mechanism of ivermectin facilitation of human P2X4 receptor channels. J Gen Physiol. 2004 Mar;123(3):281-93.

[3]. Ivermectin is a specific inhibitor of importin α/β-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus. Biochem J. 2012 May 1;443(3):851-6.

[4]. Ivermectin Inhibits Bovine Herpesvirus 1 DNA Polymerase Nuclear Import and Interferes with Viral Replication. Microorganisms. 2020 Mar 13;8(3). pii: E409.

[5]. Ivermectin, a New Candidate Therapeutic Against SARS-CoV-2/COVID-19. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2020 May 30;19(1):23.

LSM-5397 是一种米尔贝霉素。
伊维菌素是一种半合成抗寄生虫药物，源自阿维菌素类化合物。阿维菌素类化合物是一类高效广谱抗寄生虫药物，是从阿维链霉菌的发酵产物中分离得到的。伊维菌素本身是两种阿维菌素的混合物，约含 90% 的 5-O-去甲基-22,23-二氢阿维菌素 A1a（22,23-二氢阿维菌素 B1a）和 10% 的 5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-22,23-二氢-25-(1-甲基乙基)阿维菌素 A1a（22,23-二氢阿维菌素 B1b）。伊维菌素主要用于治疗人类的盘尾丝虫病，但也可能对其他蠕虫感染（如粪类圆线虫病、蛔虫病、鞭虫病和蛲虫病）有效。外用时，它可用于治疗头虱感染。随着2020年新冠疫情的爆发，伊维菌素因其用于预防和治疗新冠肺炎的非适应症用途而开始受到关注。尽管相关研究仍在进行中，但目前关于伊维菌素治疗新冠肺炎的大部分证据都依赖于体外实验的预印本数据，而这些数据的临床应用价值尚不明确。由于多种因素——例如，每项试验的患者数量相对较少以及试验开展速度较快——关于伊维菌素治疗新冠肺炎的研究充斥着统计误差和抄袭指控。此外，大规模荟萃分析中使用汇总患者数据（而非个体患者数据 (IPD)）已被证明会掩盖原本显而易见的数据错误，例如极端的末位数字偏差和患者记录块的重复。在获得关于伊维菌素治疗 COVID-19 在人体中的安全性和有效性的高质量同行评审数据之前，应避免将伊维菌素用于此目的，而应选择经过充分验证的疗法（例如 COVID-19 疫苗，如 [Comirnaty](https://go.drugbank.com/drugs/DB15696)）。
伊维菌素是一种抗感染药物，对多种寄生线虫和疥疮有效，是治疗盘尾丝虫病（河盲症）的首选药物。通常口服一至两剂。伊维菌素治疗与轻微的、自限性的血清转氨酶升高有关，极少数情况下会出现临床上明显的肝损伤。
已有报道称，链霉菌（Streptomyces avermitilis）中存在伊维菌素B1a，并有相关数据可供参考。
伊维菌素是一种口服生物利用度高的环状内酯类化合物，来源于链霉菌，具有抗寄生虫和潜在的抗病毒活性。伊维菌素给药后，通过与表达于线虫神经元和咽部肌肉细胞上的谷氨酸门控氯离子通道（GluCls）结合并激活它们，发挥其驱虫作用。这会导致氯离子通透性增加，引起超极化状态，最终导致寄生虫麻痹和死亡。伊维菌素可能通过与核输入蛋白 (IMP) α/β1 异二聚体结合发挥其抗病毒作用，包括其对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的潜在活性。该异二聚体负责病毒蛋白（例如整合酶 (IN) 蛋白）的核输入。这种结合抑制宿主和病毒蛋白的核输入，并可能抑制病毒复制。
伊维菌素是一种主要成分为阿维菌素 H2B1a (RN 71827-03-7) 和少量阿维菌素 H2B1b (RN 70209-81-3) 的混合物，它们均属于来自阿维链霉菌 (Streptomyces avermitilis) 的大环内酯类抗生素。它与谷氨酸门控氯离子通道结合，导致神经和肌肉细胞的通透性增加和超极化。它还能与其他氯离子通道相互作用。它是一种广谱抗寄生虫药，对盘尾丝虫的微丝蚴有效，但对成虫无效。
另见：伊维菌素（注释已移至）。

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药物适应症
伊维菌素乳膏外用适用于治疗与酒渣鼻相关的炎症性皮损。市面上有一种非处方伊维菌素洗剂，适用于治疗6个月及以上患者的头虱感染。口服伊维菌素是一种广谱抗寄生虫药，适用于治疗由粪类圆线虫引起的肠道圆线虫病和由盘尾丝虫引起的盘尾丝虫病。全身性伊维菌素疗法在国际上用于治疗多种热带疾病，包括丝虫病、皮肤幼虫移行症和罗阿丝虫病等。
FDA标签
治疗酒渣鼻

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作用机制
伊维菌素选择性地、高亲和力地与微丝蚴无脊椎动物肌肉和神经细胞中的谷氨酸门控氯离子通道结合。这种结合导致细胞膜对氯离子的通透性增加，并导致细胞超极化，最终导致寄生虫麻痹和死亡。伊维菌素也被认为可作为神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的激动剂，从而破坏GABA介导的中枢神经系统（CNS）神经突触传递。伊维菌素也可能损害O.伊维菌素可抑制盘尾丝虫微丝蚴，并可能抑制其从雌性成虫子宫释放。

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伊维菌素在临床上用于治疗由盘尾丝虫（Onchocerca volvulus）引起的河盲症（盘尾丝虫病）。其抗寄生虫机制涉及作为无脊椎动物谷氨酸门控氯离子通道的激动剂。[1]
本研究将伊维菌素鉴定为一种新型且特异的药理学工具，可用于探测P2X4受体通道，并将其与其他P2X受体亚型（P2X2、P2X3、P2X7）区分开来。 [1]
伊维菌素对P2X4通道的作用被认为是变构的，因为它增强了激动剂（ATP和α,β-亚甲基-ATP）的效力和效价，而自身并不作为激动剂发挥作用（维持电流无变化），也不改变离子选择性。[1]
基于伊维菌素缺乏作用，该研究得出结论：同源P2X4通道不太可能是介导成年大鼠三叉神经中脑核和海马CA1神经元中快速ATP反应的主要亚型。[1]

C48H74O14

875.1

874.508

70288-86-7

6321424

White to off-white solid powder

155 °C

5.601

170.06

3

14

8

62

1680

20

CC[C@H](C)[C@@H]1[C@H](CC[C@@]2(O1)C[C@@H]3C[C@H](O2)C/C=C(/[C@H]([C@H](/C=C/C=C/4\CO[C@H]5[C@@]4([C@@H](C=C([C@H]5O)C)C(=O)O3)O)C)O[C@H]6C[C@@H]([C@H]([C@@H](O6)C)O[C@H]7C[C@@H]([C@H]([C@@H](O7)C)O)OC)OC)\C)C

AZSNMRSAGSSBNP-ZGXOMDHGSA-N

InChI=1S/C48H74O14/c1-11-25(2)43-28(5)17-18-47(62-43)23-34-20-33(61-47)16-15-27(4)42(26(3)13-12-14-32-24-55-45-40(49)29(6)19-35(46(51)58-34)48(32,45)52)59-39-22-37(54-10)44(31(8)57-39)60-38-21-36(53-9)41(50)30(7)56-38/h12-15,19,25-26,28,30-31,33-45,49-50,52H,11,16-18,20-24H2,1-10H3/b13-12+,27-15+,32-14+/t25-,26+,28+,30+,31+,33-,34+,35+,36+,37+,38+,39+,40-,41+,42+,43-,44+,45-,47-,48-/m1/s1

(1R,4S,5'S,6R,6'R,8R,10E,12S,13S,14E,16E,20R,21R,24S)-6'-[(2R)-butan-2-yl]-21,24-dihydroxy-12-[(2R,4S,5S,6S)-5-[(2S,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5',11,13,22-tetramethylspiro[3,7,19-trioxatetracyclo[15.6.1.14,8.020,24]pentacosa-10,14,16,22-tetraene-6,2'-oxane]-2-one

MK-933; L-64047; MK 933; L64047; MK-0933; Noromectin; MK 933; Mectizan; MK 0933; Ivermectin; Ivomec; L 64047; Pandex.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 100~250 mg/mL ( 114.27~285.68 mM )
Ethanol : ~100 mg/mL
H2O : < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.38 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (2.86 mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。