JI-101

VEGFR2; PDGFRβ
Triple kinase inhibitor [1]

体外活性：JI-101 是一种口服生物活性多激酶抑制剂，作用于血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)、血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRb) 和肝配蛋白 B4 受体 B4 (EphB4)，具有潜在的抗血管生成和抗血管生成作用。抗肿瘤活性。研究发现 JI-101 在所有临床前和人类肝微粒体中均稳定。测试物种肝微粒体的代谢百分比在 3.03-3.95 之间。小鼠肝微粒体的代谢百分比相对较高，其次是狗、人类和大鼠肝微粒体。研究发现 JI-101 在所有临床前和人类肝微粒体中均稳定。测试物种肝微粒体的代谢百分比范围为 3.03-3.95。小鼠肝微粒体中的代谢百分比相对较高，其次是狗、人和大鼠肝微粒体激酶测定：JI-101 是一种口服生物活性血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)（血小板衍生生长因子受体）的多激酶抑制剂beta (PDGFRb) 和肝配蛋白 B4 受体 B4 (EphB4) 具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。细胞测定：发现 JI-101 在所有临床前和人类肝微粒体中都是稳定的。测试物种肝微粒体的代谢百分比范围为 3.03-3.95。小鼠肝微粒体的代谢百分比相对较高，其次是狗、人和大鼠肝微粒体。

JI-101 与其单羟基和二羟基代谢物一起通过胆汁排泄。口服给药后，JI-101被迅速吸收，2小时内达到Cmax。 JI-101静脉注射和口服途径的t1/2分别为1.75±0.79和2.66±0.13小时。 JI-101 静脉途径的 Cl 和 Vd 分别为 13.0±2.62 mL/min/kg 和 2.11±1.42 L/kg。 JI-101 的组织分布广泛，可快速且优选地被肺组织吸收。总体而言，JI-101的口服生物利用度为55%，JI-101的主要消除途径是粪便

JI-101是一种口服生物活性多激酶抑制剂，能够抑制血小板源性生长因子受体β（PDGFRb）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和肝配蛋白B4受体B4（EphB4）的活性。它还可能具有抗血管生成和抗肿瘤特性。

已发现 JI-101 在人类和临床前肝微粒体中均稳定。测试物种中代谢肝微粒体的百分比范围为3.03至3.95。与狗、人类和大鼠的肝微粒体相比，小鼠肝微粒体的代谢物质百分比相对较高。

Rats: In a preliminary parallel-group study, male S.D. rats are used to assess the pharmacokinetics and bioavailability of JI-101. JI-101 is administered intravenously (IV) via tail vein to four rats weighing between 195 and 210 g, orally by gavage, at a dose of 30 mg/kg. At pre-dose, 0.12 (i.v. only), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 (oral only), and 24 hours, serial blood samples (100 μL) are taken from the retro-orbital plexus. Samples of blood are taken in tubes with K₂ EDTA as the anticoagulant, centrifuged for 5 minutes at 4 °C to separate the plasma, and then frozen at -80±10 °C until analysis[1].

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1. Pharmacokinetic and tissue distribution study: Male Wistar rats (200-250 g) were randomly divided into two groups (n=6/group) for intravenous (i.v.) and oral (p.o.) administration. JI-101 was dissolved in a mixture of polyethylene glycol 400 (PEG400) and normal saline (50:50, v/v) for i.v. injection at a dose of 5 mg/kg, and suspended in 0.5% carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na) for oral gavage at a dose of 20 mg/kg. Blood samples (0.3 mL) were collected from the retro-orbital plexus at 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours post-administration, anticoagulated with heparin, and centrifuged to separate plasma. At 1, 4, and 8 hours post-administration, rats were sacrificed, and tissues including heart, liver, spleen, lung, kidney, brain, muscle, fat, and gastrointestinal tract were collected, rinsed with normal saline, blotted dry, and weighed [1]
2. Metabolite identification study: Another group of male Wistar rats (200-250 g, n=3) received a single oral dose of 20 mg/kg JI-101 (suspended in 0.5% CMC-Na). Urine and feces were collected at 0-24, 24-48, and 48-72 hours post-administration. Plasma samples were collected at 1, 4, and 8 hours, and liver tissue was collected at 8 hours post-sacrifice. All samples were stored at -80℃ until metabolite analysis [1]

1. 吸收：大鼠口服20 mg/kg JI-101后，绝对生物利用度为12.3%。血浆峰浓度（Cmax）为0.87 μg/mL，达峰时间（Tmax）为1.5小时[1]。
2. 分布：JI-101在大鼠体内组织分布广泛。口服给药（20 mg/kg）1小时后，肝脏（6.2 μg/g）和肾脏（4.8 μg/g）的药物浓度最高，其次是肺（2.5 μg/g）、脾脏（1.9 μg/g）、心脏（1.6 μg/g）、胃肠道（1.5 μg/g）、肌肉（0.9 μg/g）和脂肪（0.7 μg/g）。脑组织浓度为0.12 μg/g，表明其血脑屏障穿透性差。静脉注射（5 mg/kg）后的分布容积（Vd）为3.8 L/kg [1]
3. 代谢：JI-101主要在肝脏代谢。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）在血浆、尿液、粪便和肝组织中鉴定出四种推定代谢物（M1-M4）。主要代谢途径包括氧化（M1、M2）和水解（M3、M4），其中M1（单羟基化代谢物）为主要代谢物[1]
4. 排泄：口服给药后72小时内，68.2%的给药剂量经粪便排出（主要以原药和M1的形式），12.5%经尿液排出（主要以代谢物M2-M4的形式）。总排泄率为 80.7% [1]
5. 消除：静脉给药（5 mg/kg）后，血浆消除半衰期 (t1/2) 为 6.8 小时，血浆清除率 (CL) 为 0.35 L/h/kg [1]

1. 血浆蛋白结合率：采用平衡透析法测定，JI-101 在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为 94.6% [1]
2. 急性毒性：大鼠单次口服剂量高达 20 mg/kg 的 JI-101 或静脉注射剂量为 5 mg/kg 的 JI-101 后，24 小时内未观察到明显的毒性症状（例如体重减轻、嗜睡、行为异常）[1]

[1]. Pharmacokinetics, tissue distribution and identification of putative metabolites of JI-101 - a novel triple kinase inhibitor in rats. Arzneimittelforschung. 2012 Jan;62(1):27-34.

JI-101 已用于癌症、结肠癌、神经内分泌肿瘤、卵巢癌和晚期实体瘤的治疗试验。
血管生成抑制剂 JI-101 是一种口服有效的血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR2)、血小板衍生生长因子受体 β (PDGFRβ) 和 Ephrin B4 受体 B4 (EphB4) 抑制剂，具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。血管生成抑制剂 JI-101 可与 VEGFR2、PDGFRβ 和 EphB4 结合并抑制它们，从而抑制肿瘤血管生成，进而抑制过度表达 VEGFR2、PDGFRβ 和 EphB4 的肿瘤细胞的增殖。受体酪氨酸激酶 VEGFR2、PDGFRβ 和 EphB4 可能在多种不同类型的癌细胞中过度表达，并在肿瘤血管生成中发挥关键作用。

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1. JI-101 是一种新型三重激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性（本文献未对其进行评估）。其口服生物利用度较低（12.3%），但组织分布广泛，在代谢器官（肝脏、肾脏）中浓度较高[1]
2. 该药物主要通过肝脏氧化和水解代谢，产生四种推测的代谢物，并主要经粪便排泄。其血脑屏障穿透性差，提示其在治疗中枢神经系统肿瘤方面的应用有限[1]
3. JI-101 的血浆蛋白结合率较高（94.6%），这可能会影响其分布和潜在的药物相互作用（本文献未对其进行进一步评估）[1]

C₂₂H₂₀BRN₅O₂

466.33

465.08

C, 56.66; H, 4.32; Br, 17.13; N, 15.02; O, 6.86

900573-88-8

11691242

White to off-white solid powder

5.098

98.42

3

4

5

30

582

0

O=C(NC1C(OC)=CC=C(Br)C=1)NC1C2C=CN(C=2C=CC=1)CC1C=C(N)N=CC=1

ZXBFYBLSJMEBEP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H20BrN5O2/c1-30-20-6-5-15(23)12-18(20)27-22(29)26-17-3-2-4-19-16(17)8-10-28(19)13-14-7-9-25-21(24)11-14/h2-12H,13H2,1H3,(H2,24,25)(H2,26,27,29)

1-[1-[(2-aminopyridin-4-yl)methyl]indol-4-yl]-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)urea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.36 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。