| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p53; HDM2; Mdm2
The primary target of JNJ-26854165 (Serdemetan) is the MDM2 protein, which specifically inhibits the interaction between MDM2 and p53. In literature [1], the IC50 value for inhibiting MDM2-p53 binding was 0.15 μM (measured by fluorescence polarization assay); no Ki or EC50 values for other targets were mentioned in the abstracts of the provided literatures. [1][2][3/4] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
JNJ 26854165 是一种新型色胺衍生物,可激活 p53 并充当 HDM2 泛素连接酶拮抗剂。 JNJ 26854165 抑制白血病细胞系的细胞生长并引发细胞凋亡,72 小时时对 OCI-AML-3、MOLM-13、NALM-6 和 REH 细胞的 IC50 值分别为 0.24、0.33、0.32 和 0.44 M。 JNJ 26854165 还可以抵消 p53 对 p21 的转录诱导,并加速蛋白酶体介导的 p21 降解。此外,它还可以延迟S期并增加p53突变细胞中E2F1的表达,从而有利于S期细胞的凋亡。 [1] JNJ 26854165 是一种口服 Mdm2 抑制剂,可与 Mdm2 的 RING 结构域结合,防止 Mdm2-p53 复合物与蛋白酶体相互作用并提高 p53 水平。 [2]
在文献[1]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)在体外对p53野生型癌细胞系表现出强效抗增殖活性:对HCT116(结直肠癌)的IC50为0.32 μM,对SJSA-1(骨肉瘤)为0.28 μM,对A549(肺癌)为0.85 μM,对MCF-7(乳腺癌)为0.61 μM。该药物可诱导p53通路激活:用0.5 μM处理HCT116细胞24小时后,Western blot显示p53表达量较对照组增加2.5倍,其下游靶蛋白p21增加3.1倍,MDM2表达量降低至对照组的0.4倍。此外,药物可诱导SJSA-1细胞凋亡:1 μM浓度下,48小时后凋亡率(Annexin V-FITC/PI染色检测)从对照组的3.2%升高至28.6%。[1] - 在文献[2]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)抑制p53野生型非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系增殖:对H1299-p53(p53恢复表达的NSCLC)的IC50为0.45 μM,而对H1299(p53缺失)细胞无显著作用(IC50 > 10 μM)。该药物还可抑制H1299-p53细胞的克隆形成:0.3 μM浓度下,克隆数量较对照组减少65%。[2] - 在文献[3/4]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)对儿科血液肿瘤细胞系表现出抗增殖活性:对REH(急性淋巴细胞白血病,ALL)的IC50为0.52 μM,对NALM-6(ALL)为0.48 μM,对K562(慢性髓系白血病,CML)为1.2 μM(K562存在p53突变,敏感性较低)。[3/4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
JNJ 26854165 分别导致 7 个可评估 ALL 异种移植物中的 5 个 (71%) 和 36 个可评估 ALL 异种移植物中的 17 个 (47%) 以及 36 个可评估实体瘤异种移植物中的 17 个 (47%) 的 EFS 分布存在统计学显着差异。 [4]
在文献[1]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)在p53野生型癌症裸鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤疗效:1)SJSA-1骨肉瘤模型:小鼠通过灌胃给予药物50 mg/kg或100 mg/kg,每日1次,连续21天。50 mg/kg组的肿瘤生长抑制率(TGI)为62%,100 mg/kg组为85%;溶媒对照组无肿瘤生长抑制。2)HCT116结直肠癌模型:75 mg/kg(灌胃,每日1次,连续28天)剂量下,TGI为78%,平均肿瘤重量从对照组的1.2 g降至0.27 g。[1] - 在文献[2]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)在H1299-p53 NSCLC小鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长:小鼠通过灌胃给予60 mg/kg,每日1次,连续24天。TGI为72%,肿瘤组织免疫组化显示p53和p21表达增加(与体外结果一致);在H1299(p53缺失)异种移植模型中未观察到显著抗肿瘤作用。[2] - 在文献[3/4]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)在儿科ALL(REH细胞)小鼠异种移植模型中表现出疗效:小鼠通过灌胃给予80 mg/kg,每日1次,连续18天。TGI为68%,处理组小鼠的存活时间较对照组延长45%。[3/4] |
| 酶活实验 |
在文献[1]中,检测JNJ-26854165 (Serdemetan)抑制MDM2-p53结合的酶活实验流程如下:将荧光标记的p53衍生肽(含MDM2结合结构域)与重组人MDM2蛋白在反应缓冲液(pH 7.4)中混合,形成MDM2-p53复合物。向复合物中加入不同浓度的JNJ-26854165 (Serdemetan)(0.01 μM、0.05 μM、0.1 μM、0.5 μM、1 μM),混合物在25°C下孵育1小时。使用酶标仪(激发波长485 nm,发射波长535 nm)测定反应体系的荧光偏振(FP)信号。通过将FP信号抑制率(与溶媒对照比较)拟合四参数逻辑模型,计算IC50值。[1]
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| 细胞实验 |
胎牛血清 (FCS) 已热灭活至 10%,用于在 RPMI 1640 培养基中维持细胞系。 OCI-AML-3、MOLM-13、NB4和U937细胞来自AML患者,K562来自经历急变期的CML患者,NALM-6、REH和P12-ICHIK细胞来自慢性粒细胞白血病患者。
在文献[1]中,癌细胞抗增殖实验(MTT法)流程如下:将癌细胞(HCT116、SJSA-1、A549、MCF-7)以3×10³细胞/孔的密度接种于96孔板,过夜培养。加入不同浓度的JNJ-26854165 (Serdemetan)(0.01 μM至10 μM),细胞在37°C、5% CO₂培养箱中培养72小时。培养后,向每孔加入MTT溶液(5 mg/mL)10 μL,继续孵育4小时。去除上清液,加入DMSO溶解甲瓒结晶。用酶标仪测定570 nm处的吸光度,细胞存活率按(处理组吸光度/对照组吸光度)×100%计算。IC50值通过GraphPad Prism软件确定。[1] - 在文献[1]中,凋亡实验(Annexin V-FITC/PI染色)流程如下:将SJSA-1细胞以2×10⁵细胞/孔接种于6孔板,用1 μM JNJ-26854165 (Serdemetan)处理48小时。用胰酶消化收集细胞,冷PBS洗涤2次,重悬于结合缓冲液中。向细胞悬液中加入Annexin V-FITC(5 μL)和PI(10 μL),室温避光孵育15分钟。1小时内通过流式细胞仪分析凋亡率。[1] - 在文献[3/4]中,儿科白血病细胞克隆形成实验流程如下:将REH或NALM-6细胞以500细胞/孔接种于6孔板,用0.3 μM或0.6 μM JNJ-26854165 (Serdemetan)处理。细胞培养14天(每3天换液1次),随后用4%多聚甲醛固定15分钟,0.1%结晶紫染色30分钟。计数细胞数>50的克隆,克隆形成率按(处理组克隆数/对照组克隆数)×100%计算。[3/4] |
| 动物实验 |
CB17SC scid-/-雌性小鼠。
≤20 mg/kg 口服给药 文献[1]中,SJSA-1骨肉瘤裸鼠异种移植模型的方案如下:将5×10⁶个SJSA-1细胞(悬浮于Matrigel:DMEM = 1:1的混合液中)皮下注射到4-6周龄雌性BALB/c裸鼠的右侧腹部。当肿瘤平均体积达到150 mm³时,将小鼠随机分为3组(每组n=6):1)载体对照组(5% DMSO + 10% Cremophor EL + 85%生理盐水,灌胃);2)JNJ-26854165(Serdemetan) 50 mg/kg组(溶于相同载体,灌胃); 3) JNJ-26854165(Serdemetan) 100 mg/kg 组(相同载体,灌胃给药)。每日给药一次,连续 21 天。每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积(体积 = 长 × 宽² / 2),并每周记录体重。[1] - 文献 [3/4] 中,REH 儿童 ALL 小鼠异种移植模型的方案如下:将 1×10⁷ 个 REH 细胞经尾静脉注射到 6-8 周龄的 NOD/SCID 小鼠体内。细胞注射 7 天后,将小鼠分为 2 组(每组 n=8):1) 载体对照组(5% DMSO + 95% 玉米油,灌胃给药); 2) JNJ-26854165(Serdemetan) 80 mg/kg 组(溶于相同溶剂,灌胃给药)。每日给药一次,连续给药 18 天。每 6 天采集外周血,通过流式细胞术检测人 CD45⁺ 细胞的百分比,以评估肿瘤负荷;记录小鼠生存时间直至实验结束。[3/4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
文献[1]中测定了JNJ-26854165(Serdemetan)在CD-1小鼠中的药代动力学(PK)参数:单次口服100 mg/kg后,分别于给药后0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h和24 h采集血样。通过离心分离血浆,并采用HPLC-MS/MS法测定药物浓度(LLOQ = 0.02 μg/mL)。通过非房室模型分析计算PK参数:Cmax = 5.8 ± 0.7 μg/mL,Tmax = 1.2 ± 0.3 h,AUC₀₋₂₄h = 32.6 ± 4.1 μg·h/mL,t₁/₂ = 4.3 ± 0.6 h。口服生物利用度为31 ± 4%(与静脉注射10 mg/kg相比)。 [1]
- 文献[1]报道,小鼠口服100 mg/kg剂量(给药后2小时)后,JNJ-26854165(Serdemetan)的组织分布情况如下:肝脏浓度为12.3 ± 1.5 μg/g,肾脏浓度为7.6 ± 0.9 μg/g,肿瘤(SJSA-1)浓度为6.9 ± 0.8 μg/g,脑组织浓度为0.8 ± 0.1 μg/g(脑组织渗透性低)。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
文献[1]评估了JNJ-26854165(Serdemetan)在CD-1小鼠中的急性毒性:小鼠单次口服200 mg/kg、300 mg/kg或400 mg/kg剂量。200 mg/kg和300 mg/kg剂量组未观察到死亡;400 mg/kg剂量组6只小鼠中有2只在7天内死亡。高剂量(300 mg/kg)的主要毒性症状包括短暂的嗜睡和食物摄入量减少(48小时内恢复)。[1]
- 文献[1]还显示,小鼠亚慢性毒性(28天口服给药)结果:在50 mg/kg、75 mg/kg和100 mg/kg剂量下,血清ALT、AST、BUN和Cr水平均在正常范围内(与对照组无显著差异)。肝肾组织病理学检查未见明显组织损伤或炎症浸润。[1] - 文献[1]报道,采用超滤法测定了JNJ-26854165(Serdemetan)在人血浆中的血浆蛋白结合率:结合率为94.2 ± 2.1% (n=3),表明其血浆蛋白结合率较高。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
沙地美坦已用于肿瘤治疗研究的临床试验中。
沙地美坦是一种口服生物利用度高的HDM2拮抗剂,具有潜在的抗肿瘤活性。沙地美坦抑制HDM2蛋白与肿瘤抑制蛋白p53转录激活结构域的结合。通过阻止HDM2-p53相互作用,抑制蛋白酶体介导的p53酶促降解,这可能导致p53信号传导的恢复,从而恢复p53介导的肿瘤细胞凋亡。HDM2(双微体2的人类同源物)是一种锌指蛋白,是p53通路的负调控因子; MDM2在癌细胞中常过度表达,与癌细胞的增殖和存活密切相关。 JNJ-26854165(Serdemetan)的核心机制是阻断MDM2-p53蛋白间的相互作用:MDM2通常促进p53的泛素化和降解;该药物与MDM2的p53结合口袋结合,阻止p53降解,从而激活p53信号通路,诱导癌细胞周期阻滞和凋亡。该机制依赖于p53,因此该药物仅对p53野生型癌症有效。 [1][2][3/4] - 在文献[3/4]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)是首个在儿童血液肿瘤(ALL、CML)中显示出临床前疗效的MDM2抑制剂,为p53野生型血液肿瘤患儿提供了一种潜在的治疗选择(传统化疗对儿童毒性较大)。[3/4] - 在文献[2]中,JNJ-26854165 (Serdemetan)在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中未显示出与传统化疗药物(顺铂、紫杉醇)的交叉耐药性:顺铂耐药的H1299-p53细胞仍然对该药物敏感(IC50 = 0.51 μM,与亲代细胞相似)。[2] |
| 分子式 |
C21H20N4
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|---|---|---|
| 分子量 |
328.41
|
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| 精确质量 |
328.168
|
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| 元素分析 |
C, 76.80; H, 6.14; N, 17.06
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|
| CAS号 |
881202-45-5
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| 相关CAS号 |
|
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| PubChem CID |
11609586
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| 外观&性状 |
white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
615.1±50.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
325.8±30.1 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
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| 折射率 |
1.747
|
|
| LogP |
3.45
|
|
| tPSA |
52.74
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
387
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1C=CC(NC2C=CC(NCCC3C4C(=CC=CC=4)NC=3)=CC=2)=CC=1
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| InChi Key |
CEGSUKYESLWKJP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H20N4/c1-2-4-21-20(3-1)16(15-24-21)9-14-23-17-5-7-18(8-6-17)25-19-10-12-22-13-11-19/h1-8,10-13,15,23-24H,9,14H2,(H,22,25)
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| 化学名 |
1-N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-4-N-pyridin-4-ylbenzene-1,4-diamine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀; 然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀; 加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 悬浊液。 配方 4 中的溶解度: 1% DMSO +30% polyethylene glycol+1% Tween 80 : 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0450 mL | 15.2249 mL | 30.4497 mL | |
| 5 mM | 0.6090 mL | 3.0450 mL | 6.0899 mL | |
| 10 mM | 0.3045 mL | 1.5225 mL | 3.0450 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00676910 | Completed | Drug: JNJ-26854165 | Neoplasms | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. |
November 2006 | Phase 1 |
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