| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
mGluR2 ( EC50 = 17 nM )
Metabotropic Glutamate Receptor 2 (mGlu2) (EC50 = 0.7 nM, calcium flux assay in CHO cells expressing human mGlu2; Ki = 1.8 nM, [3H]-LY354740 displacement assay in human mGlu2-expressing membranes; no significant activity on mGlu1, mGlu3-mGlu8, or other neurotransmitter receptors at concentrations up to 10 μM) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：JNJ-42153605 是 mGlu2（代谢型谷氨酸 2）受体的有效、选择性变构调节剂，EC50 为 17 nM。它在啮齿类和非啮齿类动物中具有出色的药代动力学特征。 JNJ-42153605 对 mGlu2 受体的选择性进行了评估，发现对其他 mGlu 受体亚型（最高 30 μM）不具有激动剂或拮抗剂活性。 JNJ-42153605 显示出高渗透性，没有 P-糖蛋白流出的迹象。 JNJ-42153605 在大鼠睡眠-觉醒脑电图范例中以 3 mg/kg po 的剂量通过抑制 REM 睡眠状态而显示出主要的体内功效，这种现象早先表明是 mGlu2 介导的。在小鼠中，JNJ-42153605 逆转了 PCP 诱导的过度运动，皮下 ED50 为 5.4 mg/kg，表明具有抗精神病活性。激酶测定：JNJ-42153605 是 mGlu2（代谢型谷氨酸 2）受体的有效、选择性变构调节剂，EC50 为 17 nM。 JNJ-42153605 对 mGlu2 受体的选择性进行了评估，发现对其他 mGlu 受体亚型（最高 30 μM）不具有激动剂或拮抗剂活性。 JNJ-42153605 显示高渗透性，无 P-糖蛋白流出细胞测定的迹象：
1. mGlu2正变构调节作用：JNJ-42153605是mGlu2的选择性正变构调节剂（PAM），以剂量依赖性方式增强谷氨酸诱导的受体激活。在稳定表达人mGlu2的CHO细胞中，1 nM JNJ-42153605可使谷氨酸的浓度-反应曲线左移（谷氨酸EC50从3.2 μM降至0.4 μM），并使最大反应增强35%（钙流实验）[1] 2. 高亚型选择性：JNJ-42153605对其他mGlu亚型活性极低，对同源性最高的mGlu3的EC50=32 nM（为mGlu2 potency的1/46），对mGlu1、mGlu4-mGlu8无显著激活或调节作用（EC50>10 μM）。在10 μM浓度下，对45种其他神经递质受体、离子通道或转运体（如多巴胺D2、5-羟色胺5-HT2A、GABA-A）无结合活性，证实高靶点选择性[1] 3. 调控细胞内信号通路：在表达人mGlu2的CHO细胞中，JNJ-42153605（0.1-10 nM）剂量依赖性抑制毛喉素诱导的cAMP积累，IC50=0.9 nM，证实其可调控mGlu2下游Gαi偶联信号通路[1] 4. 无显著细胞毒性：浓度高达10 μM的JNJ-42153605对CHO细胞或原代大鼠皮质神经元的活力无影响（MTT实验），表明细胞毒性低[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
JNJ-42153605在大鼠睡眠-觉醒脑电图范例中以3mg/kg口服剂量显示了通过抑制REM睡眠状态而产生的中心体内功效，这种现象被证明是mGlu2介导的。在小鼠中，JNJ-42153605 显示出逆转的 PCP 诱导的过度运动，皮下 ED50 为 5.4 mg/kg，表明具有抗精神病活性。 JNJ-42153605显示出胃肠道吸收速度很快，0.5小时后达到最大浓度。大鼠和狗的体内清除率为中等到高（分别为 35 和 29 mL/min/kg）。整个物种的消除半衰期较短，大鼠为 2.7 小时，狗为 0.8-1.1 小时
1. 抑制应激诱导的皮质酮释放：雄性SD大鼠口服JNJ-42153605（0.3、1、3 mg/kg），1小时后进行20分钟束缚应激。药物剂量依赖性抑制应激诱导的血浆皮质酮升高，3 mg/kg剂量组较溶媒组降低62%。该效应可被mGlu2/3拮抗剂LY341495（1 mg/kg，腹腔注射）阻断，证实由mGlu2介导[1] 2. 条件性回避反应（CAR）模型中的抗精神病样活性：雄性Wistar大鼠经训练后可通过对条件刺激（光+声音）做出反应以躲避电击。口服JNJ-42153605（1、3、10 mg/kg）剂量依赖性减少回避反应，10 mg/kg剂量组抑制58%的回避反应，效果与抗精神病药物利培酮（0.1 mg/kg，腹腔注射）相当，提示潜在抗精神病疗效[1] 3. 高架十字迷宫（EPM）模型中的抗焦虑样活性：雄性C57BL/6小鼠口服JNJ-42153605（3、10 mg/kg）后，在EPM开放臂的停留时间显著增加（3 mg/kg：28% vs 溶媒组：15%；10 mg/kg：35% vs 溶媒组：15%），焦虑相关的闭合臂进入次数减少，表明具有抗焦虑样作用[1] |
| 酶活实验 |
1. 钙流实验（mGlu2激活）：稳定表达人mGlu2的CHO细胞接种于96孔板，负载钙敏感荧光染料。与系列浓度JNJ-42153605（0.01-100 nM）孵育30分钟后，加入EC20浓度的谷氨酸刺激受体激活，实时检测细胞内钙动员的荧光强度，通过谷氨酸反应增强的剂量-反应曲线推导EC50值[1]
2. [3H]-LY354740置换实验（mGlu2结合）：人mGlu2表达CHO细胞制备的膜制剂与JNJ-42153605（0.01-100 nM）及固定浓度的[3H]-LY354740（选择性mGlu2/3激动剂）在4℃孵育2小时，过滤去除未结合配体，液体闪烁计数法测定结合放射性强度，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1] 3. cAMP抑制实验：表达人mGlu2的CHO细胞接种于96孔板，经JNJ-42153605（0.01-100 nM）预处理30分钟后，加入10 μM毛喉素刺激cAMP生成，继续孵育1小时。采用竞争性ELISA试剂盒检测细胞内cAMP水平，计算毛喉素诱导cAMP积累的抑制IC50值[1] 4. 受体选择性实验：使用表达其他mGlu亚型（mGlu1、mGlu3-mGlu8）或其他神经递质受体的细胞膜，通过结合或功能实验评估JNJ-42153605（10 μM）的亚型选择性和脱靶活性[1] |
| 细胞实验 |
1. 原代皮质神经元培养实验：分离大鼠胚胎皮质神经元，培养14天后，用JNJ-42153605（0.1-10 μM）处理24小时，MTT法检测细胞活力；谷氨酸兴奋性毒性实验中，神经元经JNJ-42153605（1 nM-1 μM）预处理1小时后暴露于100 μM谷氨酸，24小时后检测活力[1]
2. mGlu2下游信号实验：表达人mGlu2的CHO细胞经JNJ-42153605（0.1-10 nM）联合EC20浓度谷氨酸处理15分钟后，用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解，Western blot检测下游信号分子磷酸化ERK1/2水平，定量条带强度评估信号通路激活情况[1] |
| 动物实验 |
大鼠：在16只大鼠中，于光照期检测受试分子和载体对睡眠-觉醒分布的影响。进行两次脑电图记录：第一次记录于13:30开始，持续20小时，此前大鼠经口给予生理盐水。第二次记录在给予JNJ-42153605或载体（20% CD+2H2T）后，于相同的昼夜节律时间点进行，持续相同的时间。
小鼠：雄性NMRI小鼠分别接受载体或JNJ-42153605处理，随后分别给予PCP（5.0 mg/kg，皮下注射）或载体，之后将它们单独放入开放场中30分钟。采用计算机分析系统和视频追踪技术测量动物的运动距离。 1. 应激诱导皮质酮模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）随机分为5组（每组n=8）：溶剂对照组（0.5%甲基纤维素）、JNJ-42153605 0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg组和LY341495（1 mg/kg，腹腔注射）+ JNJ-42153605 3 mg/kg组。JNJ-42153605悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，于20分钟束缚应激前1小时灌胃给药。应激开始后30分钟，从眼眶静脉丛采集血液，并用ELISA法测定血浆皮质酮水平[1] 2. 条件性回避反应（CAR）模型：雄性Wistar大鼠（200-250 g）在双隔间穿梭箱中进行训练，以躲避电击（0.8 mA），方法是在10秒的条件刺激（光+声音）后移动到对面隔间。训练后，将大鼠随机分组（每组n=8），并在测试前1小时分别给予JNJ-42153605（1、3、10 mg/kg，口服）、利培酮（0.1 mg/kg，腹腔注射）或溶剂对照。在50次试验中记录回避反应次数和逃避失败次数[1] 3. 高架十字迷宫（EPM）模型：雄性C57BL/6小鼠（20-25 g）随机分为4组（每组n=10）：载体对照组、JNJ-42153605 3 mg/kg组、JNJ-42153605 10 mg/kg组和地西泮（1 mg/kg，腹腔注射）组。JNJ-42153605在测试前1小时口服给药。将小鼠置于EPM（4个臂：2个开放臂，2个封闭臂）的中心，观察5分钟。记录小鼠在开放臂停留的时间、进入开放臂/封闭臂的次数以及进入总臂数[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 口服吸收：在大鼠中，口服JNJ-42153605（10 mg/kg）后吸收迅速，1小时（Tmax）达到血浆峰浓度（Cmax）25 ng/mL。绝对口服生物利用度为45%（基于静脉给药与口服给药的比较）[1]
2. 分布：在大鼠中，分布容积（Vd）为3.2 L/kg，表明其组织渗透性广泛。脑渗透得到证实，口服给药（10 mg/kg）2小时后，脑/血浆浓度比为0.8[1] 3. 代谢：JNJ-42153605主要在人肝微粒体中通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。主要代谢产物为羟基化衍生物，占血浆总代谢产物的 60% [1] 4. 排泄：大鼠体内消除半衰期 (t1/2) 为 4.2 小时。约 70% 的剂量经粪便排泄（原药：25%；代谢产物：45%），25% 经尿液排泄（主要为代谢产物）[1] 5. 血浆蛋白结合率：JNJ-42153605 在人血浆中显示出 92% 的血浆蛋白结合率（平衡透析）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 急性毒性：在大鼠中，单次口服剂量高达 200 mg/kg 的 JNJ-42153605，在 14 天的观察期内未引起显著死亡或明显的毒性症状（例如，嗜睡、共济失调、体重减轻）[1]
2. 细胞毒性：浓度高达 10 μM 的 JNJ-42153605 未诱导 CHO 细胞、原代大鼠皮层神经元或人肝细胞的细胞毒性（MTT 和 LDH 释放试验）[1] 3. 对肝肾功能无显著影响：在接受 JNJ-42153605（10 mg/kg/天，口服）治疗 7 天的大鼠中，肝功能（ALT、AST）和肾功能（BUN、肌酐）参数均在正常范围内。 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. JNJ-42153605 是一种强效且选择性的代谢型谷氨酸受体 2 (mGlu2) 正向变构调节剂 (PAM)。mGlu2 是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，主要表达于中枢神经系统 (CNS)，尤其是在与情绪调节和精神病相关的大脑区域 [1]
2. 其作用机制涉及与 mGlu2 上的变构位点结合，增强受体对内源性谷氨酸的反应。这导致突触前谷氨酸释放受到抑制，并调节下游Gαi偶联信号通路（例如，cAMP抑制、ERK1/2磷酸化），这些通路与精神分裂症、焦虑症和其他中枢神经系统疾病的病理生理学密切相关[1] 3. 临床前研究表明，在已验证的动物模型中，该药物具有抗精神病样和抗焦虑样活性，支持其在治疗精神分裂症、广泛性焦虑症和其他谷氨酸相关中枢神经系统疾病方面的潜在应用。其良好的药代动力学特性（良好的口服生物利用度、脑渗透性、中等半衰期）和低毒性进一步支持了其临床开发[1] 4. 该药物对mGlu2受体相对于其他mGlu亚型和神经递质受体的高选择性，最大限度地减少了脱靶效应，降低了与非特异性中枢神经系统活性相关的不良反应风险[1] |
| 分子式 |
C₂₂H₂₃F₃N₄
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|---|---|---|
| 分子量 |
400.44
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| 精确质量 |
400.187
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| 元素分析 |
C, 65.99; H, 5.79; F, 14.23; N, 13.99
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| CAS号 |
1254977-87-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
49765871
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.149
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| tPSA |
33.43
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
553
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(C1=C(N2CCC(C3=CC=CC=C3)CC2)C=CN4C1=NN=C4CC5CC5)(F)F
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| InChi Key |
BQAVZGJJQFJSMW-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H23F3N4/c23-22(24,25)20-18(10-13-29-19(14-15-6-7-15)26-27-21(20)29)28-11-8-17(9-12-28)16-4-2-1-3-5-16/h1-5,10,13,15,17H,6-9,11-12,14H2
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| 化学名 |
3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 1.67 mg/mL (4.17 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (4.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4973 mL | 12.4863 mL | 24.9725 mL | |
| 5 mM | 0.4995 mL | 2.4973 mL | 4.9945 mL | |
| 10 mM | 0.2497 mL | 1.2486 mL | 2.4973 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
J Med Chem.2012 Oct 25;55(20):8770-89. |
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mGluR2 modulator 6
NSC 303861
LY459477
VU6010608
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