JNJ-46778212

别名: JNJ-46778212; JNJ 46778212; JNJ46778212; VU0409551; VU-0409551; VU 0409551 5-(4-fluorobenzoyl)-2-(phenoxymethyl)-4H,5H,6H,7H-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridine

目录号: V4511 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

JNJ-46778212（也称为 VU 0409551）是一种新型、有效、口服生物可利用的代谢型谷氨酸受体亚型 5 (mGlu5) 正变构调节剂 (PAM)，EC50 为 260 nM。

JNJ-46778212 CAS号: 1363281-27-9
产品类别: mGluR

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

JNJ-46778212（也称为 VU 0409551）是一种新型、有效、口服生物可利用的代谢型谷氨酸受体亚型 5 (mGlu5) 正变构调节剂 (PAM)，EC50 为 260 nM。 JNJ-46778212 表现出明显的刺激偏差，并选择性地增强 mGlu5 与 Gαq 介导的信号传导的偶联，但不增强 mGlu5 对 NMDAR 电流或大鼠海马中 NMDAR 依赖性突触可塑性的调节。基于其在精神分裂症多个领域的多个临床前模型中强大的体外效力和体内功效，加上良好的 DMPK 特性和可接受的治疗窗口，JNJ-46778212 被选为进一步开发的候选药物。

生物活性&实验参考方法

靶点	mGlu5 Receptor ( EC50 = 260 nM )
体外研究 (In Vitro)	在表达人源 mGlu₅ 的 HEK293 细胞钙动员实验中，JNJ-46778212 能增强谷氨酸反应，EC₅₀ = 260 nM，Glu Max = 84%[1] 在 10 µM 浓度下使人源 mGlu₅ 的谷氨酸浓度-反应曲线左移约 10 倍[1] 不增强 NMDA 受体电流或 NMDA 受体依赖性长时程增强（LTP）[1] 可增强 DHPG 诱导的长时程抑制（LTD）、钙动员和 ERK 磷酸化[1]
体内研究 (In Vivo)	在口腔脑/血浆研究中，JNJ-46778212 显示出出色的 CNS 渗透性[1]。 JNJ-46778212 增强 NMDAR 功能并挽救从 SR−/− 小鼠获得的海马切片的长期增强作用。对 SR−/− 小鼠施用 JNJ-46778212 可逆转其多个神经可塑性信号通路的缺陷，并改善其情境恐惧记忆 [2]。 JNJ-46778212 在大鼠苯丙胺诱导的多动症（AHL）模型中逆转多动行为，最小有效剂量（MED）= 10 mg/kg 口服，ED₅₀ = 23 mg/kg 口服，100 mg/kg 口服时最大逆转率约 78%[1] 在 MK-801 诱导的多动症和条件性回避反应（CAR）模型中也有效，ED₅₀ = 65 mg/kg 口服[1] 增加前额叶多巴胺水平（MED = 10 mg/kg 口服），不影响泌乳素水平或诱导僵直症[1] 在 40 mg/kg 口服剂量下诱导 septal eFos mRNA 表达增加 153%[1] 在情境恐惧条件反射（CFC）模型中 MED = 1 mg/kg 口服，在新物体识别模型中 MED = 3 mg/kg 口服[1] 在小鼠中，剂量超过 AHL MED 100 倍以上未诱发癫痫活动，120 mg/kg 口服连续 4 天未诱导 FJC 染色[1] 大鼠连续 14 天 450 mg/kg 口服未诱发癫痫[1]
酶活实验	使用表达人源 mGlu₅ 的 HEK293 细胞进行钙动员实验。细胞负载钙敏感染料，用 EC₂₀ 浓度的谷氨酸刺激，再加入递增浓度的 JNJ-46778212，测量钙反应的增强程度[1] 使用 [³H]-mPEPy 进行放射性配体结合实验，测定 JNJ-46778212 的置换能力，确认其结合于 MPEP 位点[1]
细胞实验	钙动员实验：使用稳定表达人源 mGlu₅ 的 HEK293 细胞评估 PAM 活性。细胞与钙敏感荧光染料孵育后，用谷氨酸（EC₂₀）和不同浓度的 JNJ-46778212 处理，通过荧光测量钙流变化[1] 细胞毒性实验：高内涵细胞毒性实验显示，浓度 >30 µM 时无毒性[1]
动物实验	小鼠：SR^−/−小鼠连续五天腹腔注射VU0409551（10 mL/kg）或赋形剂（20%羟丙基-β-环糊精）。在体内药代动力学和剂量探索实验中，野生型（WT）小鼠（每剂量组n = 5–6）分别接受VU0409551（10和30 mg/kg）或赋形剂注射。在SR^−/−小鼠逆转研究中，WT小鼠接受赋形剂注射，而SR^−/−小鼠则接受赋形剂或VU0409551（30 mg/kg）注射。在第 5 天，最后一次注射后两小时，所有小鼠均被安乐死[1]。安非他明诱导的活动过度 (AHL) 模型：给大鼠注射安非他明以诱导活动过度，然后口服 JNJ-46778212，剂量范围为 3–566 mg/kg。监测运动活性[1] 情境恐惧条件反射（CFC）模型：小鼠在条件反射训练前口服给予JNJ-46778212，剂量为1 mg/kg，并在再次暴露于相同情境时评估其僵直行为[1] 新物体识别测试：小鼠口服给予JNJ-46778212，剂量为3 mg/kg，并测量其对新物体和熟悉物体的探索行为[1] 神经毒性评估的慢性给药：大鼠每日口服给予JNJ-46778212，剂量为450 mg/kg，连续14天，并监测其癫痫发作情况[1]
药代性质 (ADME/PK)	代谢稳定性：在微粒体孵育中，15分钟后，JNJ-46778212分别有15%（人）、35%（大鼠）和26%（犬）残留[1] 血浆蛋白结合率：游离分数（f_u）分别为3.2%（人）、7%（大鼠）、24.1%（小鼠）和9.6%（犬）[1] 脑渗透性：脑血浆比值（K_p）分别为1.0（小鼠）和2.3（大鼠）[1] 口服生物利用度：44%（小鼠）、96%（大鼠）、51%（犬）[1] 半衰期（t_1/2）：16小时（小鼠静脉注射）、2.5小时（大鼠静脉注射）， 67 小时（犬静脉注射）[1] 清除率 (CL)：39 mL/min/kg（小鼠），24 mL/min/kg（大鼠），12 mL/min/kg（犬）[1] 分布容积 (Vd_ss)：29 L/kg（小鼠），3.3 L/kg（大鼠），37 L/kg（犬）[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	浓度 >10 µM 时，对 hERG、Ca²⁺ 或 Na⁺ 通道无显著抑制作用[1] 在麻醉豚鼠和犬心血管模型中无活性，且安全窗口 >80 倍[1] 与 MAO-B 的结合力较弱 (K_i = 6.4 µM)[1] AMES 试验、高内涵细胞毒性试验 (>30 µM) 和 GSH/CN 捕获研究结果均为阴性[1] 长期高剂量给药（360 mg/kg，口服，连续 30 天）在少数大鼠中诱导了 Fluoro-Jade C (FJC) 染色[1]
参考文献	[1]. Discovery of VU0409551/JNJ-46778212: An mGlu5 Positive Allosteric Modulator Clinical Candidate Targeting Schizophrenia. ACS Med Chem Lett. 2015 May 20;6(6):716-20.
其他信息	JNJ-46778212 是一种纯 mGlu5 正向变构调节剂 (PAM)，不具有激动剂 PAM 活性，可降低癫痫发作风险[1]。它不增强 NMDA 受体电流，因此具有信号偏向性，这可能有助于拓宽治疗窗口[1]。该药物最初开发用于治疗精神分裂症，在抗精神病和认知领域均显示出疗效，且不会升高催乳素水平或引起僵直[1]。虽然已启动新药临床试验申请 (IND) 研究，但由于长期高剂量给药存在神经毒性问题，研究进展暂停[1]。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C20H17FN2O3
分子量	352.358988523483
精确质量	352.12
元素分析	C, 68.17; H, 4.86; F, 5.39; N, 7.95; O, 13.62
CAS号	1363281-27-9
PubChem CID	56846694
外观&性状	Light yellow to yellow solid powder
LogP	3
tPSA	55.6
氢键供体(HBD)数目	0
氢键受体(HBA)数目	5
可旋转键数目(RBC)	4
重原子数目	26
分子复杂度/Complexity	478
定义原子立体中心数目	0
InChi Key	QUZLMKNNIUSREV-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C20H17FN2O3/c21-15-8-6-14(7-9-15)20(24)23-11-10-17-18(12-23)26-19(22-17)13-25-16-4-2-1-3-5-16/h1-9H,10-13H2
化学名	(4-fluorophenyl)-[2-(phenoxymethyl)-6,7-dihydro-4H-[1,3]oxazolo[5,4-c]pyridin-5-yl]methanone
别名	JNJ-46778212; JNJ 46778212; JNJ46778212; VU0409551; VU-0409551; VU 0409551
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: ~100 mg/mL (~283.8 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.08 mg/mL (5.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~100 mg/mL (~283.8 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.8380 mL	14.1900 mL	28.3801 mL
	5 mM	0.5676 mL	2.8380 mL	5.6760 mL
	10 mM	0.2838 mL	1.4190 mL	2.8380 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Chemical evolution of a series of (2(phenoxymethyl)-6,7-dihydrooxazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-yl(aryl)methanones17that provided the first mGlu5PAM clinical candidate.ACS Med Chem Lett.2015 May 20;6(6):716-20.

Molecular pharmacological profile of17a. (A) Enhanced calcium release induced by suboptimal concentrations of glutamate (EC20), the PAM CRC, with an EC50for potentiation of 260 nM. (B) Analogue17ainduces a 10-fold leftward shift of the glutamate CRC. (C) Binding study with [3H]-mPEPy, confirming an MPEP sight PAM (Human IC50= 4.37 μM, 82%). (D) mGlu selectivity data (fold-shift at 10 μM) showing that17ais highly selective for mGlu5. Each data point represents the mean ± SD (n= 3).

Analogue17ahas antipsychotic-like activity in rats and dose-dependently (3–56.6 mg/kg, po) reverses AHL.#,*,∧p< 0.05 vs VAMP group, Dunnett’s test.ACS Med Chem Lett.2015 May 20;6(6):716-20.