| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human α2C-adrenoceptor (Ki = 28 nM); human α2B-adrenoceptor (Ki = 1470 nM); human α2A-adrenoceptor (Ki = 3150 nM); rodent α2D-adrenoceptor (Ki = 1700 nM)
The primary target of JP-1302 HCl is the α2C-adrenoceptor (α2C-AR), a subtype of adrenergic receptor primarily found in the central nervous system. The α2C-AR is a G protein-coupled receptor that mediates inhibitory neurotransmission and is involved in the regulation of various physiological processes including neurotransmitter release, pain perception, and emotional behavior. JP-1302 HCl acts as a selective antagonist with high affinity (Ki = 28 nM) and potent functional activity (Kb = 16 nM). Its selectivity for α2C over other α2 subtypes makes it a valuable tool for studying the specific role of α2C-ARs in CNS function and psychiatric disorders. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
JP1302 对 α2A 或 α2B 的亲和力大约高 100 倍[1]。
放射性配体结合实验[2] 在与 [3H]-rauwolscine 的竞争性结合实验中，JP1302 对 α2C-AR 的亲和力为 28 nM（表 1）。由于 JP-1302 对其他三种 α2-AR 亚型的亲和力为 1500 nM 或更低，因此该化合物对 α2C-AR 的选择性至少约为 50 倍。在 0.1 μM 浓度下，JP-1302 对 30 种其他受体靶点的分析未发现明显的二级结合位点（表 2）。在 100 倍浓度（10 μM）下，发现其与 α1-AR 和其他一些受体结合（表 2）。 α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性在细胞膜中的测定[2] JP1302 无法增加表达三种人α2-肾上腺素能受体亚型的CHO细胞膜上[35S]-GTPγS的结合，表明该化合物对α2-肾上腺素能受体不具有激动剂活性（表1）。然而，JP-1302能够以浓度依赖的方式拮抗固定量肾上腺素的激动剂反应（图2）。JP-1302对α2A-、α2B-和α2C-肾上腺素能受体亚型的表观拮抗效价（KB值）分别为1500、2200和16 nM（表1）。 输精管模型中的α2-拮抗剂活性[2] 右美托咪定呈剂量依赖性地抑制大鼠输精管标本中电刺激诱发的收缩，EC50值为1.4 nM（图3）。JP1302对右美托咪定诱导的抑制作用无拮抗作用。然而，在阿替美唑存在的情况下，右美托咪定的剂量-反应曲线右移，导致阿替美唑的pA2值为8.5。 体外实验表明，JP-1302 HCl能有效拮抗肾上腺素刺激的[³⁵S]GTPγS结合，Kb值为16 nM。它对人α2C-肾上腺素受体具有高亲和力结合，Ki值为28 nM。该化合物对α2C亚型的选择性比α2A、α2B和α2D亚型高约50倍，其Ki值分别为3150 nM (α2A)、1470 nM (α2B)和1700 nM (α2D)。这种选择性使得JP-1302 HCl成为研究α2C-AR功能的一种高度特异性的工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
JP1302（1-10 μmol/kg）可将强迫游泳试验（FST）不动时间缩短至与抗抑郁药地昔帕明（10-30 μmol/kg）相当的水平[1]。JP1302（5 μmol/kg，单次给药）是一种精神活性NMDA受体偶联拮抗剂苯环利定，能够完全逆转PPI诱导的Sprague-Dawley沉积物损伤；在Wistar沉积物中也观察到了类似的结果[1]。JP1302（3 mg/kg，静脉注射，单次给药）可显著改善肾功能损害[3]。体内实验表明，JP-1302 HCl具有抗抑郁和抗精神病样作用。该化合物已被发现是一种α2-肾上腺素能受体阻滞剂，可能用于预防或治疗肾病。 JP-1302 HCl 能够产生中枢神经系统效应，表明其可穿透血脑屏障并作用于中枢 α2C-肾上腺素能受体靶点。该化合物的抗抑郁和抗精神病样活性表明其在精神疾病治疗方面具有潜在的应用价值。
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| 酶活实验 |
放射性配体结合试验[2]
分别使用[3H]-rauwolscine和[3H]-RX821002进行竞争性结合试验，测定测试化合物对三种人α2-肾上腺素受体亚型（α2A、α2B和α2C）以及小鼠α2D亚型的亲和力。[3H]-rauwolscine置换试验中的生物材料为稳定转染三种人α2亚型之一的Shionogi S115细胞膜（Marjamäki等，1992）。[3H]-RX821002置换试验中使用的是稳定转染小鼠α2D亚型的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞膜。将膜悬液（每份样品含3–15 μg总蛋白，具体用量取决于各亚型的表达水平）与约1 nM的[3H]-rauwolscine（比活度75–85 Ci mmol−1）或[3H]-RX821002（比活度59 Ci mmol−1）在90 μl总体积的溶液（50 mM KH2PO4，pH 7.5，室温）中，与至少六个浓度的测试化合物孵育。特异性结合定义为100 μM羟甲唑啉，占总结合的90–96%。室温孵育30分钟后，使用预先浸泡过的GF/B玻璃纤维滤膜进行快速过滤（TomTec 96收集器，Tomtec公司，美国康涅狄格州哈姆登），并用冰冷的50 mM KH2PO4溶液（室温下pH 7.5）洗涤三次，终止孵育。然后将滤膜干燥，并在其上熔化固体闪烁液，之后测量其放射性。[2] 竞争性结合实验的分析采用非线性最小二乘曲线拟合进行。 IC50 值通过 Cheng-Prussoff 方程 (Ki=IC50/(1+(3H-配体)/Kd, 3H-配体)) 转换为 Ki 值。[2] Cerep 使用已记录的标准程序，对浓度为 0.1 和 10 μM 的 JP1302 与除 α2-肾上腺素能受体亚型以外的多种受体进行了亲和力分析（实验条件的相关细节见表 2）。 对于 α2C-肾上腺素能受体拮抗剂，标准的无细胞结合试验包括使用 [³H]-rauwolscine 或 [³H]-RX821002 进行放射性配体置换，以及使用表达重组人或大鼠 α2-肾上腺素能受体亚型的细胞膜制备物。将不同浓度的测试化合物与放射性配体和受体膜孵育，并测量结合的放射性以确定 Ki 值。功能性拮抗作用通过抑制激动剂刺激的 [³⁵S]GTPγS 结合来评估。 |
| 细胞实验 |
细胞膜中的 α2 拮抗剂活性 [2]
JP1302 的拮抗剂活性被确定为该化合物竞争性抑制肾上腺素刺激的 35S-鸟苷-5′-O-(3-硫代)三磷酸 (35S-GTPγS) 与 G 蛋白结合的能力 (Jasper 等，1998)，该化合物存在于稳定转染了三种人类 α2 亚型之一的 CHO 细胞膜中 (Pohjanoksa 等，1997)。将膜（每份样品含2–6 μg蛋白）和12种不同浓度的JP1302在室温下于50 mM Tris、5 mM MgCl2、150 mM NaCl、1 mM DTT、1 mM EDTA、10 μM GDP、30 μM抗坏血酸（pH 7.4）的缓冲液中预孵育30分钟，并加入固定浓度的肾上腺素（α2A为5 μM，α2B为15 μM，α2C为5 μM）。然后向孵育混合物中加入痕量[35S]-GTPγS（0.08–0.15 nM，比活度1250 Ci mmol−1）。在室温下继续孵育30分钟后，通过玻璃纤维滤膜快速真空过滤终止孵育。滤膜用5 ml冰冷的洗涤缓冲液（20 mM Tris、5 mM MgCl₂、1 mM EDTA，pH 7.4）洗涤三次，干燥后用闪烁计数器测定放射性。实验至少重复三次。 拮抗实验的分析采用非线性最小二乘曲线拟合。IC₅₀值通过公式KB=IC₅₀/(1+(肾上腺素)/EC₅₀，肾上腺素)转换为KB值，其中肾上腺素对三种α₂-肾上腺素受体亚型的EC₅₀值分别为0.76 μM (α₂A)、2.4 μM (α₂B)和0.71 μM (α₂C)。 对于α₂C-肾上腺素受体拮抗剂，标准细胞实验采用表达重组α₂C-肾上腺素受体的细胞。细胞先与测试化合物预孵育，然后用α2-激动剂（例如肾上腺素或UK-14304）刺激。受体激活通过[³⁵S]GTPγS结合、腺苷酸环化酶抑制（cAMP积累）或钙动员来测定。拮抗剂效价（Kb）由激动剂浓度-反应曲线的右移确定。 |
| 动物实验 |
雄性Sprague Dawley大鼠（8周龄）
3 mg/kg 静脉注射，预处理：缺血诱导前5分钟给药；后处理：再灌注开始后45分钟注射 拮抗α2-激动剂右美托咪定的散瞳作用[2] 大鼠（每组n=5，共15只）用戊巴比妥钠（Mebunat 60 mg ml−1，Orion，芬兰）麻醉，并将聚乙烯套管插入尾侧静脉进行给药。使用配备10 mm刻度线（0.1分）的手术显微镜测量瞳孔直径。显微镜内置光源，并配有绿色滤光片。实验过程中保持光照强度稳定。测量基线瞳孔直径后，所有大鼠均静脉注射10 μg α2-激动剂右美托咪定。5分钟后测量右美托咪定的散瞳效果，然后每隔5分钟静脉注射累积剂量的阿替美唑或JP1302或等体积的溶剂。拮抗剂的累积剂量以3、10、30、100、300、1000和3000 nmol kg−1的剂量递增，整个测量过程持续45分钟。在下次注射前立即进行瞳孔直径测量。 拮抗α2-激动剂诱导的运动活性抑制（镇静）和体温过低[2] 将76只雄性NMRI小鼠（B&K，瑞典）置于聚丙烯动物笼（38 × 22 × 15 cm）中，测量其自发运动活性。笼子周围环绕着专为活动测量设计的红外光束框架系统。在注射右美托咪定（50 nmol kg−1 sc）前20分钟，分别向小鼠注射JP1302或阿替美唑。在注射右美托咪定20分钟后测量自发运动活性，并将右美托咪定诱导的运动活性抑制作为镇静的指标。在运动活动记录结束后，使用直肠探针和数字温度计测量小鼠的核心体温。探针插入肛门括约肌内2.5厘米，并保持在该位置直至温度计读数稳定。在另一项实验中，使用相同的系统来检测JP1302的单独作用。在后一项实验中，记录了给药后20-40分钟的活动情况。 JP1302在强迫游泳试验中对抗抑郁活性的影响[2] 大鼠在测试前至少30分钟被转移到实验室房间。强迫游泳试验是通过将每只大鼠单独浸入一个透明玻璃圆柱体（高46厘米，直径20厘米）中进行的，圆柱体中装有21厘米深的25℃水柱。在强迫游泳试验（FST）中，首先进行15分钟的预测试，24小时后进行5分钟的正式测试。药物处理采用皮下注射的方式，在两次测试之间进行，第一次注射在预测试后15分钟，第二次注射在正式测试前1小时。两次FST结束后，将大鼠从圆筒中取出，用毛巾擦干，放入加热笼中15分钟，然后放回原笼。每只动物仅使用一次。[2] 在5分钟的正式测试中，使用秒表直接观察并记录大鼠的累计不动时间。实验人员经验丰富，对行为进行评估，并且对不同的药物处理不知情。当大鼠漂浮在水中，不挣扎，仅做出保持头部露出水面的必要动作时，即被判定为静止不动。 JP1302 和阿替美唑对声惊吓反应预脉冲抑制的影响[2] 惊吓实验在四个相同的、通风且照明的惊吓箱（39 × 38 × 58 cm（长 × 宽 × 高））中进行。每个惊吓箱由一个置于有机玻璃平台上的非限制性有机玻璃圆柱体（直径 3.9 cm）组成。安装在圆柱体下方的压电加速度计用于检测和转换动物的运动。安装在圆柱体上方 25 cm 处的高频扬声器提供所有声刺激。声刺激的呈现和加速度计的压电响应由 SR-LAB 软件和接口系统控制和数字化。使用圣地亚哥仪器公司（San Diego Instruments）的标准化装置将腔室的灵敏度调整至平均读数为 100。使用 A 型称重秤反复测量每个腔室内的声级，发现其保持恒定。由于不同品系大鼠的 PPI 水平差异可能影响药物反应，因此使用两种品系大鼠（SD 和 Wistar）来测试 JP1302 的作用。 对于 α2C-肾上腺素能受体拮抗剂的体内评估，标准动物模型包括抗抑郁样作用（例如，强迫游泳试验、悬尾试验）和抗精神病样作用（例如，前脉冲抑制、苯丙胺诱导的多动症）的行为学测试。该化合物通常经口服或腹腔注射给药，并评估行为学和生化终点。JP-1302 HCl 也已被研究用于预防或治疗肾病。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
现有资料中关于JP-1302 HCl的详细药代动力学数据并不丰富。该化合物分子量为343.5，分子式为C₂₄H₂₄N₄·2HCl。其水溶性为12 mg/mL。粉末可在-20°C下保存3年，或在4°C下保存2年。由于其为小分子且水溶性良好，预计具有良好的口服生物利用度。治疗开发需要进行全面的药代动力学研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠口服LD50为1500 mg/kg。（《医学寄生虫学与寄生虫病》，61(5)(55), 1991）
现有资料中未提供JP-1302 HCl的详细毒理学数据。作为一种靶向α2C肾上腺素受体的研究化合物，其治疗开发需要进行标准的临床前毒理学研究。该化合物对α2C的选择性可能有助于其安全性，但仍需评估其对其他α2亚型或脱靶蛋白的潜在影响。该化合物仅供研究使用，不得用于治疗用途。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JP-1302作为一种选择性高亲和力α2C肾上腺素能受体拮抗剂的发现，将使研究人员能够更深入地探索这种潜在的极其重要的肾上腺素能受体亚型的功能作用和治疗应用。[1]
背景和目的：由于现有配体的特异性和亚型选择性有限，α2A、α2B和α2C肾上腺素能受体（AR）亚型新功能的药理学验证一直受到阻碍。本研究描述了一种新型高选择性α2C肾上腺素能受体拮抗剂JP-1302（吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺）。实验方法：采用标准的体外结合和拮抗试验来验证JP-1302对α2C-AR的特异性。此外，鉴于既往研究表明，与野生型对照组相比，这些基因修饰的α2C-肾上腺素能受体小鼠在这些测试中表现出不同的反应性，本研究使用JP-1302对α2C-肾上腺素能受体基因修饰小鼠进行了强迫游泳试验（FST）和惊吓反射预脉冲抑制（PPI）模型测试。主要结果：JP-1302对人α2A-、α2B-和α2C-肾上腺素能受体亚型的拮抗效力（KB值）分别为1500、2200和16 nM。JP-1302表现出抗抑郁和抗精神病样作用，能有效缩短FST中的不动时间，并逆转苯环利定诱导的PPI缺陷。与非选择性α2亚型拮抗剂阿特美唑不同，JP-1302未能拮抗α2激动剂诱导的镇静（表明自发性运动抑制）、体温过低、α2激动剂诱导的瞳孔散大或输精管收缩抑制，这些效应通常归因于α2A肾上腺素能受体亚型。与JP-1302不同，阿特美唑不能拮抗PCP诱导的预脉冲抑制缺陷。结论和意义：这些结果进一步支持了以下假设：特异性拮抗α2C肾上腺素能受体可能具有治疗潜力，成为治疗神经精神疾病的一种新机制。[2] 缺血/再灌注损伤是急性肾损伤最常见的原因。我们此前发现，育亨宾或JP-1302预处理可通过抑制α2C肾上腺素能受体拮抗剂来减轻肾脏缺血/再灌注损伤。本研究旨在探讨JP-1302后处理对大鼠肾脏缺血/再灌注损伤的影响。雄性Sprague Dawley大鼠被随机分为四组：假手术组、缺血/再灌注组、JP-1302（3.0 mg/kg）预处理组和JP-1302后处理组。在缺血/再灌注损伤模型中，再灌注后血尿素氮、血浆肌酐和肌酐清除率等肾功能指标均恶化。肾静脉去甲肾上腺素浓度和肾脏炎症分子水平在再灌注后升高。 JP-1302 治疗改善了肾功能障碍、组织损伤、肾静脉去甲肾上腺素浓度以及肾脏炎症分子的表达，治疗前后均观察到此现象。总之，这些结果表明，JP-1302 治疗可通过抑制 α2C-肾上腺素能受体介导的细胞因子上调，保护肾脏免受缺血/再灌注引起的急性肾损伤。[3] JP-1302 HCl 是一种强效、选择性高、亲和力的 α2C-肾上腺素能受体拮抗剂，对人 α2C 受体的 Kb 值为 16 nM，Ki 值为 28 nM。它对其他 α2-肾上腺素能受体亚型的选择性约为其他亚型的 50 倍。该化合物在体内具有抗抑郁和抗精神病样作用。其分子式为C₂₄H₂₄N₄·2HCl，在水中的溶解度为12 mg/mL。目前尚未发现任何监管部门的批准。 |
| 分子式 |
C24H26CL2N4
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|---|---|
| 分子量 |
441.4
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| 精确质量 |
440.153
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| 元素分析 |
C, 65.31; H, 5.94; Cl, 16.06; N, 12.69
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| CAS号 |
1259314-65-2
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| 相关CAS号 |
JP1302; 80259-18-3
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| PubChem CID |
49855035
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| 外观&性状 |
Brown to reddish brown solid powder
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| tPSA |
31.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
473
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.Cl.CN1CCN(C2=CC=C(NC3=C4C=CC=CC4=NC4=CC=CC=C34)C=C2)CC1
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| InChi Key |
VVZOADYFJAJZGL-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H24N4.2ClH/c1-27-14-16-28(17-15-27)19-12-10-18(11-13-19)25-24-20-6-2-4-8-22(20)26-23-9-5-3-7-21(23)24;;/h2-13H,14-17H2,1H3,(H,25,26);2*1H
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| 化学名 |
N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine;dihydrochloride
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| 别名 |
JP 1302 2HCl; JP1302 dihydrochloride; JP 1302 DIHYDROCHLORIDE; 1259314-65-2; JP1302 dihydrochloride; N-(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl)acridin-9-amine dihydrochloride; JP-1302 HCl; N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine;dihydrochloride; N-[4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl]-9-acridinamine dihydrochloride; N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine dihydrochloride; JP-1302 hydrochloride; JP 1302 dihydrochloride; JP-1302 dihydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~12.5 mg/mL (~28.32 mM)
DMSO : ~5 mg/mL (~11.33 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5 mg/mL (11.33 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。 (<60°C).
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2655 mL | 11.3276 mL | 22.6552 mL | |
| 5 mM | 0.4531 mL | 2.2655 mL | 4.5310 mL | |
| 10 mM | 0.2266 mL | 1.1328 mL | 2.2655 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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