| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
human α2C-adrenoceptor (Ki = 28 nM); human α2B-adrenoceptor (Ki = 1470 nM); human α2A-adrenoceptor (Ki = 3150 nM); rodent α2D-adrenoceptor (Ki = 1700 nM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
JP1302显示出比对α2A或α2B[1]高约100倍的亲和力。[1]
放射性配体结合分析[2] 在[3H]-劳沃叶皂苷的竞争结合试验中，JP1302对α2C-AR的亲和力为28 nM（表1）。由于JP1302对其他三种α2-AR亚型的亲和力为1500 nM或更低，该化合物对α2C-AR的最小选择性约为50倍。在0.1μM的浓度下，JP-1302对30个其他受体靶标的分析显示没有可辨别的次级位点（表2）。在100倍高的浓度（10μM）下，发现了与α1-AR和一些其他受体的结合（表2）。 细胞膜中的α2-拮抗剂活性[2] JP1302无法增加[35S]-GTPγS与表达三种人类α2-AR亚型的CHO细胞膜的结合，从而证明该化合物对α2-AR不具有激动剂活性（表1）。然而，JP-1302能够以浓度依赖的方式拮抗固定量肾上腺素的激动剂反应（图2）。发现JP-1302对α2A-、α2B-和α2C-AR亚型的表观拮抗剂效力（KB值）分别为1500、2200和16 nM（表1）。 输精管模型中的α2-拮抗剂活性[2] 右美托咪啶剂量依赖性地抑制大鼠输精管制剂中的电诱发收缩，导致EC50值为1.4 nM（图3）JP1302对右美托咪啶诱导的抑制没有拮抗作用。然而，在阿替帕唑存在的情况下，右美托咪啶的剂量-反应曲线向右移动，导致阿替帕莫唑的pA2值为8.5。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
JP1302 (1–10 μmol/kg) 减少 FST 中的不动时间，其程度与使用 10–30 μmol/kg 抗抑郁药地西帕明观察到的结果相当[1]。 JP1302（5 μmol/kg，一次）可以完全逆转拟精神病 NMDA 受体拮抗剂苯环己哌啶在 Sprague-Dawley 大鼠中引起的 PPI 损伤，并且在 Wistar 大鼠中观察到类似的结果[1]。 JP1302（3 mg/kg，静脉注射，一次）可显着改善肾功能障碍[3]。
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| 酶活实验 |
细胞膜中的α2-拮抗剂活性[2]
JP1302的拮抗活性被确定为该化合物抑制肾上腺素刺激的35S-鸟苷-5′-O-（3-硫代）三磷酸（35S-GTPγS）在稳定转染了三种人类α2亚型之一的CHO细胞膜中竞争性结合G蛋白的能力（Jasper等人，1998）（Pohjanoksa等人，1997）。在室温下，将膜（每个样品2-6μg蛋白质）和12种浓度的JP1302在50 mM Tris、5 mM MgCl2、150 mM NaCl、1 mM DTT、1 mM EDTA、10μM GDP、30μM抗坏血酸（pH 7.4）中预孵育30分钟，并加入固定浓度的肾上腺素（α2A为5μM，α2B为15μM，β2C为5μM）。然后将痕量的[35S]-GTPγS（0.08-0.15 nM，比活1250 Ci mmol−1）加入孵育混合物中。在室温下再放置30分钟后，通过玻璃纤维过滤器快速真空过滤终止培养。用5ml冰冷的洗涤缓冲液（20mM Tris、5mM MgCl2、1mM EDTA，pH 7.4）洗涤过滤器三次，干燥并在闪烁计数器中计数放射性。实验重复了至少三次 通过非线性最小二乘曲线拟合对拮抗实验进行了分析。通过使用方程KB=IC50/（1+（肾上腺素）/EC50，肾上腺素）将IC50转换为KB值，肾上腺素对三种α2-AR亚型的EC50值分别为0.76μM（α2A）、2.4μM（β2B）和0.71μM（γ2C）。 |
| 细胞实验 |
细胞膜中的α2-拮抗剂活性[2]
JP1302的拮抗活性被确定为该化合物抑制肾上腺素刺激的35S-鸟苷-5′-O-（3-硫代）三磷酸（35S-GTPγS）在稳定转染了三种人类α2亚型之一的CHO细胞膜中竞争性结合G蛋白的能力（Jasper等人，1998）（Pohjanoksa等人，1997）。在室温下，将膜（每个样品2-6μg蛋白质）和12种浓度的JP1302在50 mM Tris、5 mM MgCl2、150 mM NaCl、1 mM DTT、1 mM EDTA、10μM GDP、30μM抗坏血酸（pH 7.4）中预孵育30分钟，并加入固定浓度的肾上腺素（α2A为5μM，α2B为15μM，β2C为5μM）。然后将痕量的[35S]-GTPγS（0.08-0.15 nM，比活1250 Ci mmol−1）加入孵育混合物中。在室温下再放置30分钟后，通过玻璃纤维过滤器快速真空过滤终止培养。用5ml冰冷的洗涤缓冲液（20mM Tris、5mM MgCl2、1mM EDTA，pH 7.4）洗涤过滤器三次，干燥并在闪烁计数器中计数放射性。实验重复了至少三次 通过非线性最小二乘曲线拟合对拮抗实验进行了分析。通过使用方程KB=IC50/（1+（肾上腺素）/EC50，肾上腺素）将IC50转换为KB值，肾上腺素对三种α2-AR亚型的EC50值分别为0.76μM（α2A）、2.4μM（β2B）和0.71μM（γ2C）。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性Sprague Dawley大鼠（8周龄）[3]
剂量：3 mg/kg 给药途径：静脉注射，预处理：缺血诱导前5分钟给药，后处理：再灌注开始后45分钟注射 实验结果：再灌注24小时后，大鼠肾功能障碍显著改善。缺血后给予JP-1302可显著改善肾功能障碍、组织学损伤，并减少凋亡细胞和促炎细胞因子mRNA的表达。 \n\nα2-激动剂右美托咪定散瞳作用的拮抗作用[2] \n大鼠（每组n=5，共15只）用戊巴比妥钠（Mebunat 60 mg ml−1，Orion，芬兰）麻醉，并在尾侧静脉插入聚乙烯套管进行给药。使用配备10 mm刻度线（0.1分）的手术显微镜测量瞳孔直径。显微镜内置绿色滤光片光源。实验过程中保持光源强度稳定。测量基线瞳孔直径后，所有大鼠均静脉注射（iv）10 μg α2-激动剂右美托咪定。 5分钟后测量右美托咪定散瞳效果，然后每隔5分钟静脉注射累积剂量的阿替美唑或JP1302或等体积的溶剂。拮抗剂的累积剂量以3、10、30、100、300、1000和3000 nmol kg−1的剂量递增，整个测量过程持续45分钟。瞳孔直径测量在下一次注射前进行。\n \n\n拮抗α2-激动剂诱导的运动抑制（镇静）和体温过低[2] \n将76只雄性NMRI小鼠（B&K，瑞典）放入聚丙烯动物笼（38 × 22 × 15 cm）中，测量其自发运动活性。笼子周围环绕着一套用于活动测量的红外光束框架系统。在注射右美托咪定（50 nmol kg⁻¹ 皮下注射）前 20 分钟，分别给动物注射 JP1302 或阿替美唑。注射右美托咪定 20 分钟后测量自发运动活性，并将右美托咪定诱导的运动活性抑制作为镇静程度的指标。运动活性记录结束后，使用直肠探针和数字温度计测量小鼠的核心体温。探针插入肛门括约肌内 2.5 cm，并保持在该位置直至温度计读数稳定。在另一项实验中，使用相同的系统来检测单独使用 JP1302 的效果。在后一项实验中，记录了药物注射后 20-40 分钟的活动情况。\n \nJP1302 在强迫游泳试验 (FST) 中抗抑郁活性的影响[2] \n实验前至少 30 分钟将大鼠转移至实验室。强迫游泳试验通过将每只大鼠单独浸入一个透明玻璃圆筒（高 46 厘米，直径 20 厘米）中进行，圆筒内装有 21 厘米深的 25°C 水柱。在 FST 试验中，首先进行 15 分钟的预测试，24 小时后进行 5 分钟的正式测试。药物处理采用皮下注射的方式，在两次试验之间进行，第一次注射在预测试后 15 分钟，第二次注射在正式测试前 1 小时。两次强迫游泳试验（FST）结束后，将大鼠从圆筒中取出，用毛巾擦干，放入加热笼中15分钟，然后放回原笼。每只动物仅使用一次。[2] \n\n在5分钟的测试游泳过程中，使用秒表直接观察并记录大鼠的累计静止时间。实验人员经验丰富，能够准确评估大鼠的行为，并且对不同的药物处理不知情。当大鼠漂浮在水中，不挣扎，并且只做保持头部露出水面的必要动作时，即判定其处于静止状态。\n \n\nJP1302和阿替美唑对声惊吓反应预脉冲抑制的影响[2] \n惊吓实验在四个相同的、通风且有照明的惊吓箱（39 × 38 × 58 cm（长 × 宽 × 高））中进行。实验舱由一个置于有机玻璃平台上的非限制性有机玻璃圆柱体（直径3.9厘米）组成。圆柱体下方安装有压电加速度计，用于检测和转换动物的运动。安装在圆柱体上方25厘米处的高频扬声器提供所有声刺激。声刺激的呈现和加速度计的压电响应均由SR-LAB软件和接口系统控制和数字化。使用圣地亚哥仪器公司（San Diego Instruments）的标准化装置将实验舱的灵敏度调整至平均读数100。使用A型电子秤反复测量每个实验舱内的声级，结果表明声级保持恒定。由于不同品系大鼠的PPI水平差异可能影响药物反应，因此使用了两种品系的大鼠（SD和Wistar）来测试JP1302的作用。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠口服 LD50 1500 mg/kg Meditsinskaya Parazitologiya i Parazitarnye Bolezni。医学寄生虫学和寄生虫病，61(5)(55)，1991
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
JP-1302作为一种选择性高亲和力α2C肾上腺素受体拮抗剂的发现，将使研究人员能够深入探究这一潜在极其重要的肾上腺素受体亚型的功能作用及其治疗应用价值。[1]
背景与目的：由于现有配体的特异性和亚型选择性有限，α2A、α2B和α2C肾上腺素受体（AR）亚型新功能的药理学验证一直受到阻碍。本研究描述了一种新型高选择性α2C肾上腺素受体拮抗剂JP-1302（吖啶-9-基-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基]胺）。实验方法：采用标准的体外结合和拮抗试验来验证JP-1302对α2C-AR的特异性。此外，由于先前研究表明，与野生型对照组相比，基因改造的α2C-肾上腺素能受体小鼠在这些测试中表现出不同的反应性，因此本研究在强迫游泳试验（FST）和惊吓反射预脉冲抑制（PPI）模型中测试了JP-1302。主要结果：JP-1302对人α2A-、α2B-和α2C-肾上腺素能受体亚型的拮抗效力（KB值）分别为1500、2200和16 nM。JP-1302具有抗抑郁和抗精神病样作用，即有效减少了FST中的不动时间，并逆转了苯环利定诱导的PPI缺陷。与非选择性α2亚型拮抗剂阿替美唑不同，JP-1302无法拮抗α2激动剂诱导的镇静（以自发运动抑制为指标）、体温过低、α2激动剂诱导的瞳孔散大或输精管收缩抑制，这些作用通常归因于α2A肾上腺素受体亚型。与JP-1302相反，阿替美唑不能拮抗PCP诱导的预脉冲抑制缺陷。结论和意义：这些结果进一步支持了以下假设：特异性拮抗α2C肾上腺素受体可能具有治疗潜力，成为治疗神经精神疾病的一种新机制。[2] 缺血/再灌注损伤是急性肾损伤最常见的原因。我们此前发现，预先使用育亨宾或JP-1302可通过抑制α2C肾上腺素受体拮抗剂来减轻肾脏缺血/再灌注损伤。本研究旨在探讨JP-1302后处理对大鼠肾脏缺血/再灌注损伤的影响。雄性Sprague Dawley大鼠被随机分为四组：假手术组、缺血/再灌注组、JP-1302（3.0 mg/kg）预处理组和JP-1302后处理组。在缺血/再灌注损伤模型中，再灌注后肾功能指标（如血尿素氮、血浆肌酐和肌酐清除率）均恶化。肾静脉去甲肾上腺素浓度以及肾脏炎症分子水平在再灌注后升高。 JP-1302 治疗前后均能改善肾功能障碍、组织损伤、肾静脉去甲肾上腺素浓度以及肾脏炎症分子表达。总之，这些结果表明，JP-1302 治疗后可通过抑制 α2C-肾上腺素受体介导的细胞因子上调，从而保护肾脏免受缺血/再灌注引起的急性肾损伤。[3] |
| 分子式 |
C24H24N4
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|---|---|
| 分子量 |
368.47400
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| 精确质量 |
368.2
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| CAS号 |
80259-18-3
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| 相关CAS号 |
JP1302 dihydrochloride;1259314-65-2
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| PubChem CID |
540335
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.227g/cm3
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| 沸点 |
550.9ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
287ºC
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| 折射率 |
1.714
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| LogP |
4.959
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| tPSA |
31.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
473
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])N([H])C2C3=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C3N=C3C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=23)C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
QZKGUNQLVFEEBA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H24N4/c1-27-14-16-28(17-15-27)19-12-10-18(11-13-19)25-24-20-6-2-4-8-22(20)26-23-9-5-3-7-21(23)24/h2-13H,14-17H2,1H3,(H,25,26)
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| 化学名 |
N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine
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| 别名 |
80259-18-3; N-(4-(4-Methyl-1-piperazinyl)phenyl)-9-acridinamine; JP1302; N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine; GNF-PF-3427; TCMDC-123912; N-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)acridin-9-amine; JP 1302;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7139 mL | 13.5696 mL | 27.1393 mL | |
| 5 mM | 0.5428 mL | 2.7139 mL | 5.4279 mL | |
| 10 mM | 0.2714 mL | 1.3570 mL | 2.7139 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Mibenratide TFA
Clorprenaline-d7
β2ARagonist 2
(R)-9-Hydroxy Risperidone-d4
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