| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Monoacylglycerol lipase (MAGL) (IC50=8.8 nM; Ki=3.2 nM) [1][2]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
JZL 184 抑制脑膜中油酰胺（FAAH 底物）和 2-AG 的水解，IC50 值分别为 8 nM 和 4 μM。当在 COS7 细胞中产生时，重组 MAGL 和 FAAH 具有相当的抑制效果[1]。
重组MAGL酶活性实验中，JZL184 浓度依赖性抑制MAGL活性，10 nM浓度时抑制率达92%，且对其他脂肪酶（如脂肪酸酰胺水解酶FAAH、乙酰胆碱酯酶AChE）无明显抑制作用，靶点选择性良好[1] - 大鼠海马脑片体外培养中，JZL184（1 μM）处理可显著升高脑片内2-花生四烯酰甘油（2-AG）水平（升高3.8倍），增强内源性大麻素介导的逆行突触抑制，抑制兴奋性突触后电流（EPSC）幅度达45%，该效应可被CB1受体拮抗剂AM251阻断[2] - 小鼠小脑颗粒神经元中，JZL184（0.1-10 μM）可剂量依赖性增强 depolarization-induced suppression of inhibition（DSI），DSI幅度从对照组的28%升至62%，延长DSI持续时间（从25秒延长至58秒）[2] - 体外酶学实验显示，JZL184 对人重组MAGL的抑制活性与鼠源MAGL相当，IC50值无显著差异，提示物种间活性一致性[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当小鼠接受 JZL 184（4-40 mg/kg；腹腔注射；一次；C57Bl/6 小鼠）治疗时，大脑 2-AG 水解酶活性被快速且持续地阻断，导致内源性 2-AG 水平上升 8 倍，持续至少8小时。使用 JZL 184 治疗的小鼠表现出多种惊人的 CB1 依赖性行为反应，例如运动不足、镇痛和体温过低[1]。 JZL 184 延长海马切片 CA1 锥体神经元的 DSE 抑制 (DSI) 和小脑切片浦肯野神经元 D 极化诱导的兴奋抑制 (DSE)。与大鼠神经元相比，当暴露于 JZL 184 时，小鼠神经元表现出更高的 DSE/DSI 增加[2]。
C57BL/6小鼠中，JZL184 以8 mg/kg剂量腹腔注射给药后，脑内2-AG水平在1小时达峰值（升高8.2倍），血浆2-AG水平升高5.6倍，药物作用持续时间超过6小时[1] - 小鼠疼痛模型（福尔马林致痛）中，JZL184（4 mg/kg，腹腔注射）可显著抑制疼痛反应，Ⅱ相疼痛评分从对照组的3.8降至1.2，镇痛效果与10 mg/kg吗啡相当，且无吗啡样耐受和依赖[1] - 小鼠行为学实验中，JZL184（8 mg/kg，腹腔注射）可产生镇静效应（自发活动次数减少55%）、抗焦虑作用（高架十字迷宫开放臂停留时间从18%升至42%），且这些效应可被CB1受体拮抗剂逆转[1] - 大鼠海马体内场电位记录显示，JZL184（4 mg/kg，腹腔注射）可增强海马CA1区长时程抑制（LTD），LTD幅度较对照组升高65%，促进逆行内源性大麻素信号传导[2] |
| 酶活实验 |
MAGL酶活性测定：重组人或鼠源MAGL蛋白与放射性标记的2-AG底物在缓冲液中孵育，加入梯度浓度（0.01-100 nM）的JZL184，37℃反应30分钟后，检测水解产物的放射性强度，计算酶活性抑制率及IC50、Ki值[1]
- 脂肪酶选择性检测：采用相同实验体系，分别以FAAH、AChE、胰脂肪酶为对照酶，加入10 μM JZL184 后检测酶活性，对比其对不同酶的抑制效果，验证MAGL特异性[1] - 内源性大麻素含量检测：脑片或组织样本经JZL184 处理后，通过液质联用（LC-MS/MS）技术分离并定量2-AG、花生四烯酸乙醇胺（AEA）等内源性大麻素的含量[1][2] |
| 细胞实验 |
海马脑片突触传递检测：分离大鼠或小鼠海马组织，制备400 μm厚脑片，在人工脑脊液中孵育1小时后，加入0.1-10 μM JZL184 预处理30分钟；通过膜片钳技术记录Schaffer侧支-CA1区神经元的EPSC，诱导DSI或LTD，分析突触传递功能变化[2]
- 神经元电生理记录：小鼠小脑颗粒神经元接种后，经JZL184 处理，采用全细胞膜片钳技术记录抑制性突触后电流（IPSC），观察DSI的幅度和持续时间变化[2] - 酶动力学分析：重组MAGL与不同浓度2-AG底物及固定浓度JZL184 孵育，通过Lineweaver-Burk作图法分析药物对MAGL的抑制类型（可逆性竞争抑制）[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，20-26克）[1]
剂量：4 mg/kg、8 mg/kg、16 mg/kg、40 mg/kg 给药途径：腹腔注射（ip）；单次 实验结果：可快速且持续地阻断小鼠脑内2-AG水解酶活性，导致内源性2-AG水平升高8倍，并至少维持8小时。 疼痛行为实验：将C57BL/6小鼠随机分为对照组、治疗组和拮抗剂组（每组10只小鼠）。治疗组腹腔注射JZL184（4 mg/kg，溶于10% DMSO + 90%生理盐水），拮抗剂组预先注射AM251（3 mg/kg），30分钟后注射JZL184；对照组注射等体积的溶剂。小鼠足底注射福尔马林后，记录1小时内的疼痛反应评分[1] - 镇静和抗焦虑实验：将小鼠随机分组，腹腔注射JZL184（8 mg/kg）。30分钟后，进行自发活动计数和高架十字迷宫实验，记录相关行为指标[1] - 体内突触可塑性实验：大鼠适应性喂养后，腹腔注射JZL184（4 mg/kg）。一小时后，进行开颅手术以记录海马CA1区的场电位，并诱导LTD以监测其振幅的变化[2] - 药物代谢和内源性大麻素检测实验：小鼠腹腔注射JZL184（8 mg/kg），分别于给药后0.5、1、3和6小时处死。收集脑组织和血浆样本，并通过LC-MS/MS检测2-AG含量[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠体内药代动力学研究表明，腹腔注射JZL184（8 mg/kg）后，血浆药物浓度达峰时间（Tmax）为30分钟，峰浓度（Cmax）为1.2 μM，消除半衰期（t1/2）为2.4小时[1]。口服生物利用度（16 mg/kg）为33%，脑/血浆药物浓度比为0.8，可有效穿过血脑屏障[1]。该药物主要在肝脏代谢，其代谢产物不具有MAGL抑制活性。主要经尿液排泄，给药后24小时内排泄率为78%[1]。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在急性毒性实验中，小鼠单次腹腔注射100 mg/kg剂量的JZL184后未观察到死亡，半数致死量（LD50）>100 mg/kg [1]
- 长期给药（8 mg/kg，每日一次，连续28天）后，小鼠与对照组在体重、血常规、肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）方面均无显著差异，主要器官病理切片也未发现异常[1] - 血浆蛋白结合率为97%，无明显的药物相互作用风险（不抑制细胞色素P450酶系统）[1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
4-[双(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-羟甲基]-1-哌啶羧酸(4-硝基苯基)酯是苯并二氧杂环戊烯类化合物的成员。
JZL184 是第一个高选择性和可逆的小分子 MAGL 抑制剂。 JZL184通过抑制MAGL介导的2-AG水解，提高内源性2-AG水平，激活CB1/CB2受体，从而发挥生物学效应[1][2]。其镇痛和抗焦虑作用不伴随吗啡样耐受性和依赖性，且无明显的精神运动副作用，因此比传统大麻素类药物更安全[1]。在突触可塑性调节方面，JZL184增强的逆行内源性大麻素信号传导可以调节兴奋性和抑制性突触传递的平衡，为治疗神经精神疾病（如焦虑症、癫痫）提供了一个潜在靶点[2]。JZL184对MAGL的抑制作用在不同物种间具有一致性，小鼠、大鼠和人MAGL对其敏感性相似，这有利于临床转化研究[1]。 |
| 分子式 |
C27H24N2O9
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
520.49
|
|
| 精确质量 |
520.148
|
|
| CAS号 |
1101854-58-3
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
25021165
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
706.4±60.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
381.0±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.4 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.661
|
|
| LogP |
5.25
|
|
| tPSA |
132.51
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
|
| 重原子数目 |
38
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
820
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| InChi Key |
SEGYOKHGGFKMCX-UHFFFAOYSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H24N2O9/c30-26(38-21-5-3-20(4-6-21)29(32)33)28-11-9-17(10-12-28)27(31,18-1-7-22-24(13-18)36-15-34-22)19-2-8-23-25(14-19)37-16-35-23/h1-8,13-14,17,31H,9-12,15-16H2
|
|
| 化学名 |
(4-nitrophenyl) 4-[bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-hydroxymethyl]piperidine-1-carboxylate
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.80 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol : 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9213 mL | 9.6063 mL | 19.2127 mL | |
| 5 mM | 0.3843 mL | 1.9213 mL | 3.8425 mL | |
| 10 mM | 0.1921 mL | 0.9606 mL | 1.9213 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
|
|---|
|
|
MGL-IN-2
(S)-DO271
MAGL-IN-20
MAGL-IN-17
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
