| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NAD+ ; NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1); KL1333 modulates NAD+ metabolism, with effects on enzymes involved in NAD+ synthesis and mitochondrial function (specific targets not explicitly defined with IC50/Ki values) [1] [2] [3]
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| 体外研究 (In Vitro) |
KL1333是NAD细胞内的强大调节剂，NAD是细胞能量觉醒所必需的辅酶。 PGC-1α 由 SIRT1 和 AMPK 激活，而 SIRT1 和 AMPK 则由 NAD+ 水平升高激活[1]。
线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作（MELAS）是最常见的母系遗传线粒体疾病之一，是由导致线粒体功能障碍的线粒体DNA突变引起的。存在几种治疗选择，包括补充辅酶Q10、维生素和营养素，但目前还没有经过验证的有效治疗方法。在这项研究中，我们研究了一种新型NAD+调节剂KL1333对来自MELAS患者的人成纤维细胞的影响。KL1333是一种口服的小有机分子，与NAD（P）H:醌氧化还原酶1（NQO1）作为底物反应，通过NADH氧化导致细胞内NAD+水平升高。为了阐明KL1333的作用机制，我们使用了C2C12成肌细胞、L6成肌细胞和MELAS成纤维细胞。KL1333诱导的NAD+水平升高触发了SIRT1和AMPK的激活，随后激活了这些细胞中的PGC-1α。在MELAS成纤维细胞中，KL1333增加了ATP水平，降低了乳酸和ROS水平，这些水平在这种疾病中往往失调。此外，线粒体功能分析表明，KL1333增加了线粒体质量、膜电位和氧化能力。这些结果表明，KL1333改善了线粒体的生物合成和功能，因此是治疗MELAS的有前景的治疗剂。[1] 顺铂（CP）是一种用于治疗癌性实体瘤的化疗药物，但它会引起严重的副作用，包括耳毒性。CP诱导耳毒性的主要原因是线粒体活性氧（ROS）水平升高。在这项研究中，我们使用耳蜗的离体器官型培养系统研究了β-拉帕酮衍生物2-异丙基-3H-萘并（1,2-d）咪唑-4,5-二酮（KL1333）对CP诱导的耳毒性的影响。通过免疫组织化学比较CP处理的耳蜗外植体在有或没有KL1333的情况下的毛细胞损伤。通过测量细胞内ROS水平和线粒体膜电位去极化，分析CP诱导的氧化应激和KL1333的预防作用。通过TUNEL法和切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的免疫染色检测凋亡信号通路的激活。结果发现，KL1333预处理显著减少了静纤毛变性和毛细胞损失，并防止了CP引起的线粒体ROS水平的增加。耳蜗外植体的免疫组织化学检查显示，CP组的caspase-3免疫阳性率高于对照组，而KL1333+CP组的免疫阳性率明显低于CP组（P<0.05）。因此，KL1333似乎通过减少线粒体ROS产生引起的线粒体损伤来保护Corti器官中的毛细胞免受CP诱导的凋亡。本研究首次报道了KL1333对CP诱导的耳毒性的预防作用。尽管应进行进一步的研究以确定KL1333是否可以维持CP的抗癌作用，但我们的数据谨慎地表明，抗氧化剂KL1333可以用作有效的抗凋亡剂，以预防CP诱导的氧化应激引起的耳毒性，并可能被证明可用于预防CP引起的听力损失[2]。 在MELAS成纤维细胞中，用KL1333（1 μM，处理24-72小时）可增加细胞内NAD+水平，改善线粒体呼吸（通过氧消耗率测量），并减少活性氧（ROS）产生。它还能提高ATP水平，纠正MELAS细胞中观察到的异常线粒体膜电位。蛋白质印迹分析显示线粒体生物合成标志物（如PGC-1α）上调，电子传递链组件的表达改善 [1] 在暴露于顺铂（10 μM）的小鼠耳蜗培养物中，KL1333（0.1-1 μM）预处理可减少顺铂诱导的毛细胞损失（1 μM时减少30-50%），并保护听觉神经元活力。它能抑制顺铂介导的凋亡通路激活，表现为切割的caspase-3水平降低，耳蜗细胞中ROS积累减少 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在过去的二十年里，人们对罕见病孤儿药物开发的兴趣越来越大。然而，这些疾病的临床试验设计仍然存在障碍。这项1a/1b期研究解决了几个挑战，同时评估了新型口服分子KL1333在健康志愿者和原发性线粒体疾病受试者中的安全性和耐受性。KL1333旨在使对ATP产生至关重要的NAD+:NADH比率正常化。该试验纳入了创新的设计元素，这些元素具有潜在的可移植性，可用于其他罕见疾病，包括患者参与、适应性设计和探索性目标，所有这些元素随后都为正在进行的KL1333第2阶段关键疗效研究的方案提供了信息。结果表明，KL1333是安全且耐受性良好的，具有剂量依赖性胃肠道副作用，并验证了原发性线粒体疾病的潜在新结局指标，包括30秒坐立和患者报告的疲劳量表。重要的是，KL1333的试验数据支持了基于疲劳、功能强度和耐力改善的疗效。此外，该研究强调了使用1期研究来获取有助于优化后期疗效试验设计的数据的价值[3]。
在一项针对成人线粒体疾病患者的1a/1b期临床试验中，单次和多次口服KL1333（50-400 mg/天，持续14天）以剂量依赖性方式增加全血NAD+水平（400 mg/天时最高达2.5倍）。患者在次要结局方面有改善，包括疲劳评分降低，线粒体功能标志物（如血浆酰基肉碱谱）稳定或改善 [3] |
| 酶活实验 |
NQO1氧化测定[1]
用rhNQO1进行NADH氧化测定。NQO1蛋白（2.5 mU）与不同浓度（0.1、0.25、0.5、1、2.5、5、10、25、50和100μM）的KL1333、CoQ10或艾地苯醌在含有0.14%BSA的50 mM Tris-HCl（pH 7.5）缓冲液中混合。通过加入200μM NADH引发反应，并在25°C下测量340 nm处吸光度随时间的变化3分钟（NADH[εNADH]的消光系数=6220 M−1·cm−1）。 细胞色素c还原试验[1] 反应介质由77μM细胞色素c、200μM NADH和每种化合物（KL1333、辅酶Q10或艾地苯醌；0.1-100μM范围）在含有0.14%BSA的50 mM Tris-HCl（pH 7.5）缓冲液中组成。在30°c下，使用NADH作为直接电子供体，细胞色素c作为末端电子受体，测量细胞色素c的还原活性。通过加入rhNQO1（5mU）引发反应。根据550 nm处OD的初始变化率和细胞色素c的消光系数（21.1 mM−1·cm−1），活性计算为细胞色素c减少的μmol/mg/min蛋白质。 NAD+/NADH比值的测量[1] 使用EnzyChrom NAD+/NADH检测试剂盒测量细胞内NAD+和NADH水平。简而言之，细胞在100μl NAD+提取缓冲液（用于NAD+测定）或100μl的NADH提取缓冲液中均化（用于NADH测定）。样品在60°C下加热5分钟，然后与20μl测定缓冲液和100μl相反的提取缓冲液混合以中和提取物。接下来，将样品短暂涡旋，并在14000 rpm下离心5分钟。基于乳酸脱氢酶循环反应，对上清液进行NAD+/NADH测定，其中产生的NADH将四唑盐还原为紫色甲赞产物。通过使用微孔板读数器在570nm处测量甲赞的增加来定量NAD+和NADH水平。 为了制备无细胞酶系统，将1μMKL1333与200μM NADH和200μM NAD在含有0.14%BSA的50 mM Tris-HCl（pH 7.5）缓冲液中混合（总体积，200μl）。通过加入rhNQO1（10mU）引发反应，并将测定混合物在37°C下孵育1小时。将20微升反应混合物与100μl NAD+提取缓冲液或100μl的NADH提取缓冲液混合。样品在60°C下加热5分钟，然后与20μl测定缓冲液和100μl相反的提取缓冲液混合以中和提取物。接下来，将样品短暂涡旋，并在14000 rpm下离心5分钟。上清液进行NAD+/NADH测定，并通过监测570 nm处的吸光度在微孔板读数器上测量NAD+和NADH水平。 SIRT1活性的测量[1] 使用SIRT1活性测定试剂盒测量SIRT1活性。将细胞接种到6孔板中（2×105个细胞/孔）。第二天，取出培养基，用1或2μM的KL1333处理细胞。1小时后，收集细胞并在裂解缓冲液中裂解。通过将细胞裂解物加入到含有SIRT1测定缓冲液、氟底物肽（100 mM）和NAD+（100 mmol）的反应混合物中来引发反应。在微孔板荧光计上以2-3分钟的间隔测量荧光强度30分钟（激发，350 nm；发射，460 nm）。SIRT1活性在反应速度的线性范围内计算，并根据WT对照细胞中的蛋白质浓度进行归一化。 |
| 细胞实验 |
萤光素酶测定[1]
将C2C12成肌细胞接种到6孔板中（2×105个细胞/孔）。第二天，使用Turbofect转染试剂将细胞与pGL3小鼠PGC-1α荧光素酶报告基因和编码Renilla荧光素酶的pRL-SV40共转染。让转染的细胞稳定24小时，然后用1μM的KL1333处理24小时。使用双荧光素酶报告检测系统对细胞裂解物进行荧光素酶检测。使用光度计测量萤光素酶活性。萤火虫荧光素酶活性与肾肾萤光素酶活性进行了标准化。 ATP水平的量化[1] 为了测量细胞内ATP水平，使用了ATP测定试剂盒。将人成纤维细胞接种到6孔板中（1.5×105个细胞/孔）。第二天，细胞用1μMKL1333或1μM艾地苯醌处理24小时，然后在100μl细胞裂解缓冲液中裂解。细胞裂解物以13000rpm离心10分钟。使用光度计测量上清液中的ATP水平。 细胞内乳酸水平的测定[1] 使用乳酸比色测定试剂盒测量细胞内乳酸水平。人成纤维细胞用1μM的KL1333处理24小时，然后在测定缓冲液中均质化。细胞裂解物与含有测定缓冲液、底物混合物和酶混合物的反应混合物反应，然后在室温下孵育30分钟。通过监测450nm处的光密度来分析每个样品中的乳酸水平。 细胞内ROS水平的测量[1] 人成纤维细胞用1μMKL1333处理24小时，然后在37°C下用2μM CM-H2DCFDA孵育30分钟。然后用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤细胞两次，并重新悬浮在500μl PBS中。使用流式细胞仪分析每个样品中的ROS水平（激发，488 nm；发射，530 nm）。 线粒体质量和线粒体膜电位的测量[1] 用1μMKL1333处理人成纤维细胞24小时。处理后，用PBS洗涤细胞并胰蛋白酶处理，在400 g下离心5分钟，然后重新悬浮在PBS中。细胞悬浮液与200 nM MitoTracker Green FM（激发，488 nM；发射，530 nM）混合以评估线粒体质量，或与200 nMTMRM（激发，488nm；发射）混合以测量线粒体膜电位。然后将细胞在37°C的CO2培养箱中染色30分钟，用PBS洗涤，并使用流式细胞仪进行分析。 在MELAS成纤维细胞研究中，将细胞接种于多孔板，用KL1333（0.1-5 μM）或溶媒处理24-72小时。采用比色法测量NAD+水平，通过细胞外通量分析评估线粒体呼吸。使用发光法量化ATP水平，用荧光探针检测ROS产生。通过蛋白质印迹分析线粒体蛋白和生物合成标志物 [1] 在耳蜗培养物中，从小鼠内耳获取器官型外植体，用KL1333（0.1-1 μM）预处理1小时，随后用顺铂（10 μM）处理24小时。通过免疫荧光染色评估毛细胞存活，通过蛋白质印迹分析凋亡标志物 [2] |
| 动物实验 |
这项双盲、随机、安慰剂对照、单次和多次口服给药的1a/1b期研究分为四个部分（A、B、C和D）。A、B和D部分共纳入8组健康志愿者，而C部分在A和B部分完成后进行，纳入1组经基因确诊的PMD患者。该研究的主要目的是评估KL1333在健康受试者和PMD患者中的安全性和耐受性。其他目的是探索KL1333的药代动力学（PK）、食物效应和药效学（PD）。研究设计概述见图1、补充表1和补充材料。研究药物以25 mg和100 mg的KL1333胶囊片剂以及相应的安慰剂片剂的形式提供。 D 部分中的两个健康队列，每日接受相同剂量的 150 mg 药物，分两次或三次服用，是在回顾 B 部分和 C 部分的初步结果后，为了完善 KL1333 的耐受性特征而添加的。[3]
小鼠耳蜗外植体培养[2] 耳蜗外植体培养按先前所述进行。培养的 Corti 器官分为四个治疗组：未治疗对照组（CT，n = 5）、单独使用 CP 组（n = 5）、KL1333 预处理加 CP 组（KL1333 + CP，n = 5）和单独使用 KL1333 组（n = 5）。在37℃、5% CO₂的湿润环境中平衡16小时后，将相应的器官用1 μM的KL1333（溶于DMSO培养基中）处理。孵育1小时后，加入30 μM的环磷酰胺（CP）或溶剂对照。继续孵育30小时后，收集外植体进行分析。 组织学评估[2] 为了评估KL1333对CP诱导的耳毒性的保护作用，我们检查了经处理的科尔蒂氏器内毛细胞（IHC）和外毛细胞（OHC）的形态。孵育结束后，用磷酸盐缓冲液（PBS）洗涤器官，用4%多聚甲醛（PFA，pH 7.4）PBS溶液固定15分钟，并用PBS洗涤三次。所有样本均用Alexa Fluor 488标记的鬼笔环肽（1:1000，溶于PBS-Tx缓冲液）染色，然后用PBS缓冲液洗涤三次，最后用Fluoromount封片剂封片于载玻片上。免疫组织化学定量分析中，分别在每个耳蜗外植体的顶端、中部和基底三个视野中计数内毛细胞（IHC）和外毛细胞（OHC）。在距耳蜗管顶端30%（顶端）、50%（中部）和70%（基底）位置，对基底膜200 μm长度范围内形态完美的毛细胞进行计数。每个实验均独立进行，并重复至少五次（n = 5）。图像采集使用蔡司Axio Imager A2荧光显微镜。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在人体受试者中，口服KL1333（50-400 mg）后，血浆暴露量（Cmax 和 AUC）呈剂量比例增加。达峰时间（Tmax）中位数为 2-3 小时，末端半衰期约为 6-8 小时。该药物具有良好的口服生物利用度，在全血和与线粒体功能相关的组织中均可检测到[3]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 1a/1b 期临床试验中，KL1333 在高达 400 mg/天的剂量下耐受性良好。未报告严重不良事件；轻度不良事件包括短暂的恶心和头痛。肝肾功能检查未见显著变化，也未发现药物相互作用的证据 [3]
体外实验表明，KL1333（浓度高达 5 μM）不会诱导 MELAS 成纤维细胞或正常耳蜗细胞的细胞毒性，表明其具有良好的安全性 [1][2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
KL1333 是一种新型 NAD+ 调节剂，源自 β-拉帕酮，旨在通过提高 NAD+ 的可用性来改善线粒体功能。它在治疗线粒体疾病（例如 MELAS）和通过减少氧化应激和细胞凋亡来预防顺铂引起的耳毒性方面显示出潜力。 1期临床试验支持其安全性和调节人体NAD+代谢的能力，为进一步研究线粒体疾病铺平了道路[1][2][3]。
KL-1333是一种小分子药物，目前已完成II期临床试验（涵盖所有适应症），并有2个在研适应症。 我们的研究结果表明，KL1333通过上调主要线粒体调节因子PGC-1α来增强线粒体生物合成和功能。PGC-1α是线粒体医学研究中一个重要的靶点，因为它在线粒体功能和代谢中发挥着重要作用；具体而言，它能激活参与线粒体和代谢基因表达的多个转录因子。PGC-1α的活性可通过翻译后修饰进行调控。如图4所示，我们发现KL1333通过去乙酰化和磷酸化双重激活PGC-1α，这可能分别由SIRT1和AMPK介导。SIRT1和AMPK是重要的代谢传感器，在葡萄糖和脂质代谢、线粒体生物合成以及转录调控中发挥着多种作用。因此，KL1333作为SIRT1/AMPK/PGC-1α信号通路激活剂的潜力，可能拓展至衰老相关疾病和代谢性疾病，例如神经退行性疾病、糖尿病和非酒精性脂肪肝。综上所述，我们的研究结果表明，KL1333通过作用于NQO1对NAD+进行药理学调节，可以改善能量平衡，降低氧化应激，恢复线粒体功能，并可用于缓解线粒体疾病的有害影响。[1]所有这些研究表明，β-拉帕酮可以诱导癌细胞特异性凋亡，而不会对正常组织造成非特异性细胞毒性。作为β-拉帕酮衍生物，KL1333在MELAS患者的成纤维细胞中表现出与β-拉帕酮类似的功能。它能提高细胞内ATP水平和线粒体膜电位，同时降低活性氧（ROS）水平。我们的研究结果在很大程度上证实了这些研究的发现。尽管还需要进行进一步的验证性研究来确定 KL1333 是否能够维持 CP 的抗癌作用，但我们谨慎地预期 KL1333 具有成为预防接受 CP 化疗患者听力障碍的有效候选药物的积极潜力，同时可能最大限度地发挥 CP 的抗癌作用。[2] |
| 分子式 |
C14H12N2O2
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|---|---|
| 分子量 |
240.257283210754
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| 精确质量 |
240.089
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| 元素分析 |
C, 69.99; H, 5.03; N, 11.66; O, 13.32
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| CAS号 |
1800405-30-4
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| PubChem CID |
91820639
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| 外观&性状 |
Reddish brown to red solid powder
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| LogP |
2.3
|
| tPSA |
62.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
380
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1C(C2C=CC=CC=2C2=C1NC(C(C)C)=N2)=O
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| InChi Key |
AJFWITSBVLLDCC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H12N2O2/c1-7(2)14-15-10-8-5-3-4-6-9(8)12(17)13(18)11(10)16-14/h3-7H,1-2H3,(H,15,16)
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| 化学名 |
2-(1-Methylethyl)-3H-naphth(1,2-d)imidazole-4,5-dione
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| 别名 |
KL-1333; KL 1333; 1800405-30-4; 2-isopropyl-3H-naphtho[1,2-d]imidazole-4,5-dione; NA2ZOL5UGM; UNII-NA2ZOL5UGM; 2-(1-Methylethyl)-3H-naphth(1,2-d)imidazole-4,5-dione; 2-Isopropyl-3H-naphtho(1,2-d)imidazole-4,5-dione; KL1333;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~416.22 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.1622 mL | 20.8108 mL | 41.6216 mL | |
| 5 mM | 0.8324 mL | 4.1622 mL | 8.3243 mL | |
| 10 mM | 0.4162 mL | 2.0811 mL | 4.1622 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
 KL1333 increases the intracellular NAD+/NADH ratio.
KL1333 induces PGC-1α activation.Front Neurol. 2018; 9: 552. |
|---|
 KL1333 activates SIRT1 and AMPK.
KL1333 regulates intracellular ATP, lactate, and ROS levels in MELAS fibroblasts.Front Neurol. 2018; 9: 552. |
 KL1333 activates AMPK in a NQO1-dependent manner.
KL1333 increases the NAD+/NADH ratio and activates SIRT1, AMPK, and PGC-1α in MELAS fibroblasts.Front Neurol. 2018; 9: |
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