| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KM11060 targets F508del-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (F508del-CFTR) to correct its trafficking defect [1] KM11060 acts on F508del-CFTR to correct its trafficking defect [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
像 KM11060 这样的小分子校正剂的药理学工具可能有助于研究 F508del-CFTR 加工问题和开发囊性纤维化的治疗方法。在天然上皮组织和培养细胞中，KM11060 都能恢复 F508del-CFTR 运输。 F508del-CFTR 处理在很大程度上被 KM11060 纠正，这还将表面表达提高到低温培养细胞中所见的 75%。在用 KM11060 处理的细胞中，高达 50% 的 F508del-CFTR 被复合糖基化，表明高尔基体转运。 KM11060 是一种对于推进 CF 治疗具有潜在用途的物质。 [1]
KM11060（10 nM处理24小时或10 μM处理2小时）可部分恢复幼仓鼠肾（BHK）细胞中F508del-CFTR的转运过程，并显著增加F508del-CFTR的成熟度；通过Western blot检测到成熟型CFTR蛋白的表达，且在非极化BHK细胞中经卤化物通量和膜片钳实验验证了该纠正效果[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当LPS引起急性肺部炎症时，通过阻断PSGL-1（P-选择素糖蛋白配体-1）或P-选择素、用WEB2086阻断PAF或纠正突变的CFTR，F508del小鼠血浆脂氧素A4水平相对于野生型小鼠可显着升高通过 KM11060 进行贩运。 [2]
CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）由中性粒细胞和血小板共同表达。缺乏功能性CFTR可能导致严重的肺部感染和炎症。在这里，我们发现，在急性大肠杆菌肺炎期间，小鼠CFTR（F508del）的突变或CFTR的抑制导致更严重的血小板减少症、肺泡中性粒细胞增多症和细菌病，BAL（支气管肺泡灌洗）中的脂氧素A4/MIP-2（巨噬细胞抑制蛋白-2）或脂氧素A4/中性粒细胞比率降低。在体外，抑制CFTR可促进LPS刺激的中性粒细胞中MIP-2的产生；然而，脂蛋白A4可以剂量依赖性地抑制这种作用。在LPS诱导的急性肺部炎症中，阻断PSGL-1（P-选择素糖蛋白配体-1）或P-选择素，WEB2086拮抗PAF，或KM11060纠正突变的CFTR运输，都可以显著增加F508del中与野生型小鼠相关的血浆脂蛋白A4水平。同时，在LPS攻击下，F508del小鼠的血浆血小板活化因子（PAF）水平和PAF-AH活性高于野生型。与赋形剂治疗的F508del组相比，特异性PAF-AH（PAF乙酰水解酶）抑制剂MAFP抑制PAF的水解可能会加重LPS诱导的F508del小鼠的肺部炎症。特别是，与对照组F508del小鼠相比，F508del鼠血小板耗竭可显著降低血浆脂蛋白A4和PAF-AH活性，并加重LPS诱导的肺部炎症。综上所述，脂氧蛋白A4和PAF参与了大肠杆菌或LPS诱导的CFTR缺陷小鼠的肺部炎症，表明脂氧蛋白A4和PAF可能是改善CFTR缺陷恶化肺部炎症的治疗靶点。[2] 在脂多糖（LPS）诱导的急性肺部炎症模型中，KM11060可纠正F508del小鼠体内突变型F508del-CFTR的转运缺陷，并显著提升其血浆脂氧素A4水平（相较于野生型小鼠和赋形剂处理的F508del小鼠）[2] - KM11060可在人气道上皮细胞（CFBE41o⁻）单层模型及F508del-CFTR小鼠（Cftr^{tm1Eur}）离体肠组织中部分恢复F508del-CFTR的功能，该效果经短路电流实验验证[1] |
| 酶活实验 |
KM11060 是 F508del-CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）运输缺陷的新型校正剂。它纠正 F508del-CFTR 运输，增加质膜上功能性 CFTR 的数量 (~75%) 并抑制 PDE5 活性。
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| 细胞实验 |
KM11060 等小分子校正剂可作为 F508del-CFTR 加工缺陷研究和囊性纤维化治疗药物开发中有用的药理学工具。 KM11060 拯救培养细胞和天然上皮组织中的 F508del-CFTR 运输。 KM11060 部分纠正了 F508del-CFTR 处理，并将表面表达增加至低温培养细胞中观察到的表达水平的 75%。在用 KM11060 处理的细胞中，高达 50% 的 F508del-CFTR 被复合糖基化，表明通过了高尔基体。 KM11060 是一种有前途的化合物，可用于进一步开发 CF 疗法。
BHK细胞中F508del-CFTR成熟度实验：将表达F508del-CFTR的BHK细胞分别用10 nM KM11060处理24小时或10 μM处理2小时；制备细胞裂解液并进行Western blot检测，以分析成熟型CFTR蛋白的表达情况；同时在非极化BHK细胞中开展卤化物通量和膜片钳实验，评估CFTR氯离子通道功能[1] - 人气道上皮细胞CFTR功能实验：将CFBE41o⁻细胞（表达F508del-CFTR）单层模型用KM11060处理后，通过短路电流实验检测CFTR介导的氯离子转运功能恢复情况[1] |
| 动物实验 |
CFTR抑制剂的给药[2]
在用大肠杆菌或LPS进行气管内攻击前15～20分钟，对小鼠进行腹腔注射（ip）MalH-2（溶于PBS，3 mg/kg）或CFTRinh-172（溶于DMSO，3 mg/kg），以建立肺部炎症小鼠模型。 大肠杆菌肺炎和LPS诱导的急性肺部炎症模型[2] 本研究使用了8～10周龄的CD1野生型小鼠和CF小鼠（靶向F508del基因替换，由加州大学旧金山分校A. Verkman教授提供）。采用腹腔注射氯胺酮（90 mg/kg）和赛拉嗪（10 mg/kg）的混合物进行麻醉。 [2] 采用先前开发的直接可视化灌注（DVI）方法将LPS灌注到肺泡中。LPS剂量（5 mg/kg）的选择旨在诱导24小时内出现明显的肺部炎症和损伤，如先前报道，且该剂量下无小鼠死亡。为建立大肠杆菌肺炎模型，将10⁷ CFU的大肠杆菌灌注到肺泡中，方法与先前报道相同。分别对大肠杆菌肺炎和LPS诱导的急性肺部炎症小鼠模型进行4天和24天的观察。及时监测每只小鼠的生命体征。实验结束时，先对小鼠进行麻醉，然后通过颈椎脱臼处死。 F508del-CFTR 小鼠的离体肠道试验：从 F508del-CFTR 小鼠 (Cftr^{tm1Eur}) 中分离出肠道，用 KM11060 进行离体处理，并使用短路电流测量来评估 F508del-CFTR 转运和功能的纠正情况 [1] - F508del 小鼠的 LPS 诱导肺部炎症模型：在用 LPS (5 mg/kg) 进行气管内攻击之前，用 KM11060 预处理 F508del 小鼠（给药途径和剂量未指定）；小鼠在攻毒后24小时处死，收集血浆，并测定脂氧素A4水平，以评估KM11060对CFTR转运校正和炎症反应的影响[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
F508del突变会损害囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）向质膜的转运，导致部分功能性氯离子通道滞留在内质网并被降解。我们近期利用一种新型高通量筛选（HTS）方法鉴定F508del CFTR转运的小分子矫正剂，并在对2000种化合物的筛选中发现了几类候选药物（Carlile等人，2007）。在本研究中，我们将筛选范围扩大到42000种化合物，并利用该方法证实了西地那非是一种矫正剂。我们评估了西地那非的结构类似物，发现其中一种名为KM11060（7-氯-4-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪基}喹啉）的分子具有出乎意料的活性。当用 10 nM 处理 24 小时或用 10 μM 处理 2 小时后，F508del 的转运部分恢复，成熟度显著提高。通过蛋白质印迹法检测成熟 CFTR 的出现，以及在未极化的 BHK 细胞、人呼吸道上皮细胞单层 (CFBE41o(-)) 和从 F508del-CFTR 小鼠 (Cftr(tm1Eur)) 中分离的肠道进行卤化物通量、膜片钳和短路电流测量，证实了部分纠正。小分子矫正剂如 KM11060 可作为研究 F508del-CFTR 加工缺陷和开发囊性纤维化疗法的有用药理学工具。[1]
KM11060（7-氯-4-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪基}喹啉）是西地那非的结构类似物，通过高通量筛选 (HTS) 被鉴定为 F508del-CFTR 转运缺陷的新型矫正剂； F508del突变会损害CFTR向质膜的转运，导致其滞留在内质网并降解[1] - KM11060可作为研究F508del-CFTR加工缺陷和开发囊性纤维化治疗药物的有效药理学工具[1] - KM11060纠正突变型F508del-CFTR的转运，可通过提高血浆脂氧素A4水平来调节LPS诱导的CFTR缺陷小鼠肺部炎症的炎症反应，从而减轻肺部炎症[2] |
| 分子式 |
C19H17CL2N3O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
422.33
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| 精确质量 |
421.041
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| 元素分析 |
C, 54.04; H, 4.06; Cl, 16.79; N, 9.95; O, 7.58; S, 7.59
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| CAS号 |
774549-97-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
1241327
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
607.3±65.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
321.1±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.676
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| LogP |
4.19
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| tPSA |
61.89
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
599
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C([H])C2C(C=1[H])=NC([H])=C([H])C=2N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C1([H])[H])S(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])Cl)(=O)=O
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| InChi Key |
GIEHIZKCIZLXLF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H17Cl2N3O2S/c20-14-1-4-16(5-2-14)27(25,26)24-11-9-23(10-12-24)19-7-8-22-18-13-15(21)3-6-17(18)19/h1-8,13H,9-12H2
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| 化学名 |
7-chloro-4-(4-((4-chlorophenyl)sulfonyl)piperazin-1-yl)quinoline
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~84 mg/mL ( 198.89 mM）
Water: Insoluble Ethanol: <2 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 配方 2 中的溶解度: 10%DMSO+90%corn oil：≥ 5 mg/mL (11.84 mM); 澄清溶液 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3678 mL | 11.8391 mL | 23.6782 mL | |
| 5 mM | 0.4736 mL | 2.3678 mL | 4.7356 mL | |
| 10 mM | 0.2368 mL | 1.1839 mL | 2.3678 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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AAG561
CFTR activator 2
kCAL01
CFTR corrector 14
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