Kobe-2602

别名: Kobe 2602; Kobe2602; kobe2602; 454453-49-7; 2-[2,6-Dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-N-(4-fluorophenyl)hydrazinecarbothioamide; CHEMBL5280849; 1-[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)anilino]-3-(4-fluorophenyl)thiourea; 3-{[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-1-(4-fluorophenyl)thiourea; 2-(2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)hydrazinecarbothioamide; Kobe-2602 2-[2,6-二硝基-4-(三氟甲基)苯基]-N-(4-氟苯基)肼基硫代甲酰胺; 2-[2,6-二硝基-4-(三氟甲基)苯基]-n-(4-氟苯基)肼硫代甲酰胺; 桂利嗪杂质D

目录号: V5211 纯度: ≥98%

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kobe2602 是一种新型、有效、选择性的 Ras-Raf 相互作用小分子抑制剂，经 SBDD（基于结构的药物设计）鉴定；它表现出竞争性抑制 H-Ras·GTP 与 c-Raf-1 RBD 的结合，Ki 值为 149 ± 55 μM。

Kobe-2602 CAS号: 454453-49-7
产品类别: Ras

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

kobe2602是一种新型、有效、选择性的Ras-Raf相互作用小分子抑制剂，经SBDD（基于结构的药物设计）鉴定；它表现出竞争性抑制 H-Ras·GTP 与 c-Raf-1 RBD 的结合，Ki 值为 149 ± 55 μM。 Koho2602是Kobe0065的类似物，可有效抑制锚定依赖性和非依赖性生长，并诱导H-ras(G12V)转化的NIH 3T3细胞凋亡，并伴有下游分子如MEK/ERK、Akt、和 RalA 以及上游分子，Son of Sevenless。此外，Kobe2602通过口服给药对携带K-ras(G12V)基因的人结肠癌SW480细胞的异种移植物表现出抗肿瘤活性。 Koho2602可以作为开发具有更高效力和特异性的Ras抑制剂的支架。

生物活性&实验参考方法

靶点	H-Ras·GTP; Ras-Raf interaction ( Ki = 149 μM )
体外研究 (In Vitro)	Koho2602（2-20 μM；1 小时）在 NIH 3T3 细胞中表现出 Ras-Raf 结合抑制作用[1]。 Koho2602 抑制细胞 Ras-Raf 结合的 IC50 值约为 10 μM[1]。在瞬时表达 H-RasG12V 的 NIH 3T3 细胞中，Kobe2602 (20 μM) 可有效抑制 MEK 和 ERK（Raf 下游激酶）的磷酸化[1]。 Kobe2602 抑制 Ras⋅GTP，但不抑制 Ras⋅GDP[1]。 Kobe2602 (20 μM) 抑制 H-RasG12V 转化细胞的贴壁依赖性增殖[1]。细胞增殖测定[1] 细胞系：H-rasG12V 转化的 NIH 3T3 细胞浓度：20 μM 孵育时间：24 小时、48 小时、72 小时结果：以剂量依赖性方式有效抑制软琼脂中的集落形成。 Western Blot 分析[1] 细胞系：NIH 3T3 细胞浓度：2 μM、20 μM 孵育时间：1 小时结果：有效降低 NIH 3T3 细胞中与 H-RasG12V 相关的 c-Raf-1 量，且呈剂量依赖性方式，表明 Ras 的细胞活性受到抑制。
体内研究 (In Vivo)	Koho2602（80 mg/kg；口服；每周连续五天；持续 17 天）对携带 K-RasG12V 基因的人结肠癌 SW480 细胞的异种移植物表现出抗肿瘤活性[1]。动物模型：雌性无胸腺裸鼠（6-8周龄），SW480细胞异种移植[1] 剂量：80 mg/kg 给药方法：口服，每周连续五天，持续17天结果：抑制肿瘤生长。
酶活实验	生化分析[1] H-Ras（残基1-166）和GST-c-Raf-1-Rasbinding domain (RBD；残基50-131)在大肠杆菌中产生并按照前面描述的方法纯化。在体外结合抑制实验中，将预载[γ35S] gtp - γ s的H-Ras（1-166）与GST-c-Raf-1-RBD（50-131）在25°C下孵育30分钟，并通过谷胱甘肽-sepharose树脂降低放射性来定量结合的H-Ras的数量。化合物的Ki值计算如图S1所示。在体内实验中，NIH 3T3细胞转染pEF-BOS-HA-H-RasG12V或pEF-BOS-HAK-RasG12V，在10% (vol/vol) FBS中培养18 h，然后在2% (vol/vol) FBS中培养1 h。细胞在50 mM Tris·HCl （pH 7.4）、150 mM NaCl、1% Nonidet P-40、10% （vol/vol）甘油、1 mM EDTA、1 mM DTT、磷酸酶抑制剂混合物中裂解，和蛋白酶抑制剂混合后，用抗h - ras抗体（C-20）和抗craft -1抗体（C-12）检测c-Raf-1共免疫沉淀，用抗pmek1 /2 （p217/p221）和抗erk1 /2 （p202/204）抗体检测磷酸化的MEK和ERK，用抗pakt抗体（Ser473）检测磷酸化的Akt，用抗RalA抗体固定在谷胱甘肽-sepharose树脂上用GST-Sec5（1-99）拉低的RalA·GTP。用抗ha抗体检测ha标记的H-RasG12V·GTP。体外检测重组c-Raf-1的激酶活性，采用Raf-1激酶检测试剂盒。体外GDP - gtp交换实验通过在25°C下培养600 nM GST-H-Ras（1 - 166）·GDP固定在谷胱甘肽-sepharose树脂上，11 μM [γ - 35s] gtp - γ -s (1,500 cpm/pmol)，纯化的6×His-tagged小鼠Son of sevenless (mSos)1(563-1,049)（每个180 nM），野生型或W729E突变体(5)在缓冲液B [50 mM Tris·HCl (pH 7.4), 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT和20 mM咪唑]中进行。用液体闪烁计数法定量了树脂经剧烈洗涤后残留的放射性。在反应混合物中加入不同浓度的化合物，观察其抑制效果。
细胞实验	细胞系：H-ras^G12V转化的NIH 3T3细胞浓度：20 μM 孵育时间：24小时、48小时、72小时结果：有效抑制集落形成软琼脂呈剂量依赖性。菌落形成分析[1] 将细胞（103 ~ 104）接种于2 mL含10% (vol/vol) FBS、0.33% SeaPlaque琼脂糖和其中一种化合物的DMEM中，并覆盖在底部琼脂上，该琼脂由4 mL含10% (vol/vol) FBS、0.6% SeaPlaque琼脂糖的DMEM和相同浓度的化合物组成，并在六孔培养板中培养。37℃孵育14 ~ 21 d后，在解剖显微镜下计数直径>200 μm的菌落数。细胞增殖试验[1] 细胞（2 × 103）接种于96孔板中，在含有2% (vol/vol) FBS的DMEM中培养，其中一种化合物存在。使用细胞计数试剂盒8通过形成甲醛来测定活细胞数。采用原位细胞检测试剂盒，采用标准TUNEL法检测凋亡细胞。
动物实验	雌性无胸腺裸鼠（6-8周龄），SW480细胞异种移植 80 mg/kg 口服给药，每周连续5天，持续17天肿瘤异种移植。[1] 将细胞（5 × 10⁶）植入雌性无胸腺裸鼠（6-8周龄）的右侧腹部。当肿瘤平均体积达到约50 mm³时，将化合物（例如Kobe0065）悬浮于Cremophor:乙醇:水（1:1:6）混合溶液中，每周连续5天口服给药，持续17天。肿瘤体积（V）的计算公式为：V = A × B² / 2，其中A为最大直径，B为垂直直径。在给予80 mg/kg化合物17天后，解剖肿瘤组织，并用4%（w/v）多聚甲醛固定，石蜡包埋。使用HISTMOUSE-PLUS试剂盒，对切片进行抗ERK1/2抗体或抗CD31抗体的免疫组织化学染色。采用TUNEL法检测凋亡细胞。组间比较（3个或3个以上样本）的统计学显著性采用单因素方差分析（ANOVA），并进行Tukey事后检验。
参考文献	[1]. In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effector interaction. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2013), 110(20), 8182-8187,
其他信息	Ras癌基因产物（H-Ras、K-Ras和N-Ras）的突变激活在人类癌症中十分常见，使其成为极具潜力的抗癌药物靶点。然而，由于缺乏适合药物结合的明确表面口袋，目前尚无有效的Ras抑制剂开发策略。直到最近，人们才在Ras·GTP独特构象的晶体结构中发现了此类口袋。本文报道了通过计算机筛选成功开发出小分子Ras抑制剂，该筛选针对的是M-Ras·GTP晶体结构中发现的一个口袋，该M-Ras·GTP携带H-Ras型P40D取代。筛选得到的化合物Kobe0065及其类似物Kobe2602在体内和体外均表现出对H-Ras·GTP-c-Raf-1结合的抑制活性。它们能有效抑制锚定依赖性和非锚定依赖性生长，并诱导H-ras(G12V)转化的NIH 3T3细胞凋亡，同时伴有下游分子如MEK/ERK、Akt和RalA以及上游分子Son of sevenless的表达下调。此外，口服给药后，它们对携带K-ras(G12V)基因的人结肠癌SW480细胞异种移植瘤也表现出抗肿瘤活性。该化合物与H-Ras⋅GTP(T35S)复合物的核磁共振结构显示其具有独特的构象，证实其插入到表面口袋之一，并为抑制其与多种Ras⋅GTP相互作用分子的结合提供了分子基础。本研究证明了我们基于结构的药物设计策略对 Ras⋅GTP 的有效性，所得 Kobe0065 家族化合物可作为开发具有更高效力和特异性的 Ras 抑制剂的支架。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C14H9N5O4F4S
分子量	419.31096
精确质量	419.031
元素分析	C, 40.10; H, 2.16; F, 18.12; N, 16.70; O, 15.26; S, 7.65
CAS号	454453-49-7
PubChem CID	3827738
外观&性状	Light yellow solid powder
密度	1.7±0.1 g/cm3
沸点	450.8±55.0 °C at 760 mmHg
闪点	226.5±31.5 °C
蒸汽压	0.0±1.1 mmHg at 25°C
折射率	1.683
LogP	5.12
tPSA	160
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	10
可旋转键数目(RBC)	3
重原子数目	28
分子复杂度/Complexity	568
定义原子立体中心数目	0
SMILES	FC(C1=CC([N+]([O-])=O)=C(NNC(NC2=CC=C(F)C=C2)=S)C([N+]([O-])=O)=C1)(F)F
InChi Key	NNPBSITXCGPXJC-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C14H9F4N5O4S/c15-8-1-3-9(4-2-8)19-13(28)21-20-12-10(22(24)25)5-7(14(16,17)18)6-11(12)23(26)27/h1-6,20H,(H2,19,21,28)
化学名	1-[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)anilino]-3-(4-fluorophenyl)thiourea
别名	Kobe 2602; Kobe2602; kobe2602; 454453-49-7; 2-[2,6-Dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-N-(4-fluorophenyl)hydrazinecarbothioamide; CHEMBL5280849; 1-[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)anilino]-3-(4-fluorophenyl)thiourea; 3-{[2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]amino}-1-(4-fluorophenyl)thiourea; 2-(2,6-dinitro-4-(trifluoromethyl)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)hydrazinecarbothioamide; Kobe-2602
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: 14.3~84 mg/mL (34.1~200.3 mM) Ethanol: ~14 mg/mL
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 5 mg/mL (11.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: 14.3~84 mg/mL (34.1~200.3 mM)
Ethanol: ~14 mg/mL

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.92 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.3849 mL	11.9244 mL	23.8487 mL
	5 mM	0.4770 mL	2.3849 mL	4.7697 mL
	10 mM	0.2385 mL	1.1924 mL	2.3849 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Inhibition of various downstream targets of Ras by the Kobe0065-family compounds.

Kobe-2602

Molecular basis for the interaction of Ras⋅GTP with the Kobe0065-family compounds.Proc Natl Acad Sci U S A.2013 May 14;110(20):8182-7.

Inhibition of Sos by the Kobe0065-family compounds and effect of the Sos activity on the cellular RasG12V⋅GTP level.

Kobe-2602

Anti-proliferative activity of the Kobe0065-family compounds on a tumor xenograft.Proc Natl Acad Sci U S A.2013 May 14;110(20):8182-7.

Inhibition of proliferation of H-rasG12V–transformed cells by the Kobe0065-family compounds.Proc Natl Acad Sci U S A.2013 May 14;110(20):8182-7.