LC-2 (LC2)

别名: LC2; LC 2; LC-2; (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-((S)-2-(((7-(8-Chloronaphthalen-1-yl)-4-((S)-3-(cyanomethyl)-4-(2-fluoroacryloyl)piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)propoxy)propanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide; PROTAC KRASG12C Degrader-LC-2; CHEMBL5174597; LC-2

目录号: V41629 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

LC-2 (LC2) 是一种基于 PROTAC 技术的新型 KRAS G12C 降解剂，DC50 介于 0.25 至 0.76 μM 之间。

LC-2 (LC2) CAS号: 2502156-03-6
产品类别: New3

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器

产品描述

LC-2 (LC2) 是一种基于 PROTAC 技术的新型 KRAS G12C 降解剂，DC50 介于 0.25 至 0.76 μM 之间。它由连接 KRAS 抑制剂 MRTX849 的 von Hippel Lindau E3 连接酶配体组成。KRAS在约20%的人类癌症中发生突变，是最受欢迎的药物调节靶点之一，尽管历史上一直被认为是“不可成药的”。近年来，KRASG12C突变体的强效共价抑制剂的发现引发了对靶向KRAS的小分子的新一轮兴趣。虽然这些抑制剂在临床上显示出了前景，但我们希望探索PROTAC介导的降解作为调节突变KRAS的补充策略。在此，我们报道了LC-2的开发，这是第一个能够降解内源性KRASG12C的PROTAC。LC-2用MRTX849弹头与KRASG12C共价结合，并募集E3连接酶VHL，诱导快速和持续的KRASG12C-降解，导致纯合子和杂合子KRASG12C细胞系中MAPK信号传导的抑制。LC-2证明PROTAC介导的降解是减弱癌症细胞中致癌KRAS水平和下游信号的可行选择。

生物活性&实验参考方法

靶点	KRAS G12C (DC50 = 0.25~0.76 μM); VHL The target of LC-2 is KRAS^G12C, and it recruits the E3 ligase VHL.
体外研究 (In Vitro)	在几种 KRAS 突变癌细胞（NCI-H2030、MIA PaCa-2、SW1573、NCI-H23 和 NCI-H358 细胞）中，LC-2 导致内源 KRASG12C 降解，DC50 范围为 0.25 至 0.76 μM。 KRASG12C 通过真正的 PROTAC 机制被 LC-2 降解。在 6、24、48 和 72 小时内将 2.5 μM LC-2 应用于 MIA PaCa-2、NCI-H23 和 SW1573 细胞。在所有三种细胞系中，KRAS 最大降解在 24 小时内开始，持续长达 72 小时 [1]。在杂合子和纯合子 KRAS 突变细胞系中，Erk 信号传导均受到 LC-2 诱导（2.5 μM；6-24 小时）KRAS G12C 降解的影响 [1]。 LC-2通过MRTX849弹头与KRAS^G12C共价结合，并募集E3连接酶VHL，在纯合和杂合KRAS^G12C细胞系中均能诱导内源性KRAS^G12C快速且持续地降解。这种降解可导致MAPK信号通路受抑制，具体表现为磷酸化ERK（pERK）水平降低[2]
酶活实验	竞争、蛋白酶体抑制和Nedylation抑制实验[2] 将2.5×105和5.0×105之间的细胞接种到6孔板中。第二天，用二甲基亚砜、500μM或1mM VHL配体、1μM环氧霉素、1μM MLN4924或100nM巴非霉素A1预处理细胞1小时。然后去除培养基，用二甲亚砜、2.5μM LC-2加二甲基亚硫醚、2.5μM LC-2表聚物加二甲亚硫醚处理细胞，或用2.5μM LC 2和相应的竞争对手/抑制剂共同处理细胞。NCI-H2030细胞被处理4小时，NCI-H23细胞被处理24小时，之后通过在如前所述补充的RIPA缓冲液中刮擦来裂解细胞。对于在给定的一天进行的单个实验，对于每种条件，对两个独立的细胞孔进行相同的处理，并并排收获。
细胞实验	蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： MIA PaCa-2 细胞和 NCI-H23 细胞测试浓度： 2.5 μM 孵化持续时间： 6-24 小时实验结果： KRAS G12C 的抑制和降解可在 6 小时和 24 小时时减少纯合 MIA PaCa ) pErk Signaling-2 细胞将细胞（纯合和杂合KRAS^G12C细胞系）用特定浓度的LC-2处理后，制备细胞裂解物，通过蛋白质印迹分析检测KRAS^G12C和磷酸化ERK（pERK）的水平，以评估KRAS^G12C的降解情况及MAPK信号通路的抑制效果[2]
参考文献	[1]. The Missing Link between (Un)druggable and Degradable KRAS. ACS Cent Sci. 2020;6(8):1281-1284. [2]. Targeted Degradation of Oncogenic KRASG12C by VHL-Recruiting PROTACs. ACS Cent Sci. 2020;6(8):1367-1375.
其他信息	LC-2 is the first PROTAC capable of degrading endogenous KRAS^G12C. Its design leverages a MRTX849 warhead for covalent binding to KRAS^G12C and a moiety that recruits the E3 ligase VHL, enabling targeted degradation of the oncogenic mutant KRAS^G12C as a complementary strategy to existing KRAS^G12C inhibitors [2] KRAS is mutated in ∼20% of human cancers and is one of the most sought-after targets for pharmacological modulation, despite having historically been considered "undruggable." The discovery of potent covalent inhibitors of the KRASG12C mutant in recent years has sparked a new wave of interest in small molecules targeting KRAS. While these inhibitors have shown promise in the clinic, we wanted to explore PROTAC-mediated degradation as a complementary strategy to modulate mutant KRAS. Herein, we report the development of LC-2, the first PROTAC capable of degrading endogenous KRASG12C. LC-2 covalently binds KRASG12C with a MRTX849 warhead and recruits the E3 ligase VHL, inducing rapid and sustained KRASG12C degradation leading to suppression of MAPK signaling in both homozygous and heterozygous KRASG12C cell lines. LC-2 demonstrates that PROTAC-mediated degradation is a viable option for attenuating oncogenic KRAS levels and downstream signaling in cancer cells.[2]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C59H71CLFN11O7S
分子量	1132.78095459938
精确质量	1131.493
元素分析	C, 62.56; H, 6.32; Cl, 3.13; F, 1.68; N, 13.60; O, 9.89; S, 2.83
CAS号	2502156-03-6
相关CAS号	Adagrasib;2326521-71-3
PubChem CID	154727765
外观&性状	Off-white to brown solid
密度	1.3±0.1 g/cm3
折射率	1.614
LogP	3.07
tPSA	238Å²
氢键供体(HBD)数目	3
氢键受体(HBA)数目	16
可旋转键数目(RBC)	21
重原子数目	80
分子复杂度/Complexity	2170
定义原子立体中心数目	5
SMILES	ClC1=CC=CC2C=CC=C(C=21)N1CC2=C(CC1)C(=NC(=N2)OC[C@@H]1CCCN1CCCOCCC(N[C@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(NCC1C=CC(C2=C(C)N=CS2)=CC=1)=O)O)=O)C(C)(C)C)=O)N1CCN(C(C(=C)F)=O)[C@@H](CC#N)C1
InChi Key	ZCGQZLKPUVGCBQ-HLMPTVQRSA-N
InChi Code	InChI=1S/C59H71ClFN11O7S/c1-37(61)56(76)71-27-26-70(32-42(71)19-22-62)54-45-20-25-69(48-14-7-11-40-10-6-13-46(60)51(40)48)34-47(45)65-58(67-54)79-35-43-12-8-23-68(43)24-9-28-78-29-21-50(74)66-53(59(3,4)5)57(77)72-33-44(73)30-49(72)55(75)63-31-39-15-17-41(18-16-39)52-38(2)64-36-80-52/h6-7,10-11,13-18,36,42-44,49,53,73H,1,8-9,12,19-21,23-35H2,2-5H3,(H,63,75)(H,66,74)/t42-,43-,44+,49-,53+/m0/s1
化学名	(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-((S)-2-(((7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-4-((S)-3-(cyanomethyl)-4-(2-fluoroacryloyl)piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)propoxy)propanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
别名	LC2; LC 2; LC-2; (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-((S)-2-(((7-(8-Chloronaphthalen-1-yl)-4-((S)-3-(cyanomethyl)-4-(2-fluoroacryloyl)piperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)propoxy)propanamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide; PROTAC KRASG12C Degrader-LC-2; CHEMBL5174597; LC-2
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~50 mg/mL (~44.14 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (1.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* 2.08 mg/mL (1.84 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~50 mg/mL (~44.14 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (1.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 2.08 mg/mL (1.84 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	0.8828 mL	4.4139 mL	8.8278 mL
	5 mM	0.1766 mL	0.8828 mL	1.7656 mL
	10 mM	0.0883 mL	0.4414 mL	0.8828 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。