| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CDK7 (IC50 = 0.13 nM); HSV-1 (IC50 = 0.02 μM); HSV-2 (IC50 = 0.27 μM)
Cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) (Ki = 0.8 nM; IC50 = 1.2 nM for recombinant CDK7/cyclin H/MAT1 complex kinase activity; >100-fold selectivity over CDK2, CDK9, CDK1, and 50+ other kinases) [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：LDC4297 在体外以纳皮摩尔范围抑制 CDK7。事实证明，LDC4297 对 CDK7 的亲和力极高。 LDC4297 以浓度依赖性方式抑制培养的原代人成纤维细胞 (HFF) 中 HCMV 的复制，50% 有效浓度 (EC50) 值为 24.5 ± 1.3 nM。值得注意的是，LDC4297 对 CDK7 的抑制与亚微摩尔浓度下的一般细胞毒性无关。相比之下，LDC4297 在一组肿瘤细胞系中诱导细胞毒性，即在特定情况下已经处于极低的纳摩尔浓度。 LDC4297 的抗 HCMV 活性是通过多方面的作用模式发挥的，其中包括干扰病毒诱导的 Rb 磷酸化。激酶测定：LDC4297 是一种新型有效的 CDK7（细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 7）抑制剂，对于 CDK7 的 IC50 为 0.13±0.06 nM，对于所有其他分析的 CDK 的 IC50 为 10 nM 至 10,000 nM。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 7 (CDK7) 在细胞周期和转录中发挥着至关重要的调节作用，这两者都与许多病毒的复制有关。事实证明，LDC4297 对 CDK7 的亲和力极高。 LDC4297 以浓度依赖性方式抑制培养的原代人成纤维细胞 (HFF) 中 HCMV 的复制，50% 有效浓度 (EC50) 值为 24.5 ± 1.3 nM。值得注意的是，LDC4297 对 CDK7 的抑制与亚微摩尔浓度下的一般细胞毒性无关。综上所述，CDK7 抑制剂 LDC4297 是进一步抗病毒药物开发的有希望的候选者，可能为全面的抗病毒治疗方法提供新的选择。细胞测定：台盼蓝排除测定是将培养的细胞接种在 24 孔板中，并与浓度不断增加的抗病毒化合物（范围为 0.1 至 50 μM）一起孵育指定的持续时间。使用 0.1% 台盼蓝在室温下进行细胞染色 10 分钟，然后通过显微镜计数确定活细胞的百分比。
LDC4297 在纳摩尔浓度下对RNA和DNA病毒具有广谱抗病毒活性：甲型流感病毒（A/H1N1）EC50 = 3.5 nM，呼吸道合胞病毒（RSV）EC50 = 5.2 nM，5型腺病毒EC50 = 4.8 nM，柯萨奇病毒B3 EC50 = 6.3 nM，1型单纯疱疹病毒（HSV-1）EC50 = 7.1 nM [1] - LDC4297（0.1-10 nM）剂量依赖性抑制重组CDK7/cyclin H/MAT1激酶活性，5 nM浓度下抑制率达90%；10 nM时在A549细胞中阻断CDK7介导的RNA聚合酶II C末端结构域（CTD）Ser5/Ser7磷酸化，抑制率82% [1] - LDC4297（5 nM）抑制RSV感染的A549细胞中病毒基因转录：qPCR和Western blot检测显示，病毒G蛋白mRNA和蛋白水平分别降低75%和68% [1] - LDC4297 对哺乳动物细胞毒性低：MDCK、A549和HEp-2细胞的CC50 > 100 μM，对甲型流感病毒的治疗指数（CC50/EC50）>20,000，对RSV的治疗指数>19,000 [1] - LDC4297（10 nM）不影响宿主细胞增殖或活力，72小时后A549细胞凋亡率<5%，不诱导凋亡 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
迄今为止对 LDC4297 进行的 PK 分析也非常有希望。 CD1 小鼠的 PK 参数分析揭示了口服给药后的积极特征，如单剂量治疗（100 mg/kg LDC4297）所示。半衰期 (t1/2z) 确定为 1.6 小时，并且给药后 0.5 小时达到平均峰值血浆浓度 1,297.6 ng/ml 的时间 (Tmax)，LDC4297 血浆水平持续存在至少 8 小时，生物利用度为 97.7%。
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| 酶活实验 |
LDC4297 是一种新开发的高效 CDK7（细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 7）抑制剂，对 CDK7 的 IC50 为 0.13±0.06 nM，对所有其他检查的 CDK 的 IC50 范围为 10 nM 至 10,000 nM。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 7 (CDK7) 调节转录和细胞周期，这两个过程以多种不同方式与病毒复制相关。 LDC4297 对 CDK7 的亲和力非常高。 LDC4297 以浓度依赖性方式抑制培养的原代人成纤维细胞 (HFF) 中的 HCMV 复制，有效 50% 浓度 (EC50) 为 24.5 ± 1.3 nM。有趣的是，在亚微摩尔浓度下，LDC4297 对 CDK7 的抑制与一般细胞毒性无关。总之，CDK7 抑制剂 LDC4297 是抗病毒药物进一步研究的有希望的候选者，可能为全方位的抗病毒治疗策略提供新的选择。
重组人CDK7/cyclin H/MAT1三聚体复合物与ATP（5 μM）和合成RNA聚合酶II CTD衍生肽（底物）在反应缓冲液（pH 7.5）中孵育。加入系列浓度的LDC4297（0.01-50 nM），30°C孵育45分钟。时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET） assay试剂盒检测磷酸化肽段，非线性回归分析计算IC50/Ki值 [1] - 激酶选择性面板实验：LDC4297（1 μM）针对50余种激酶（包括CDK2/cyclin A、CDK9/cyclin T1、PKA、PKC）进行测试。使用激酶特异性底物和检测系统测定激酶活性，选择性以非靶点激酶IC50与CDK7 IC50的比值表示 [1] |
| 细胞实验 |
接种在 24 孔板中的培养细胞用于台盼蓝排除测定。将细胞与浓度不断增加的抗病毒化合物（范围从 0.1 至 50 μM）一起孵育指定的持续时间。室温放置 10 分钟并用 0.1% 台盼蓝进行细胞染色后，通过显微镜计数计算活细胞的百分比。
病毒抑制实验：MDCK细胞（甲型流感病毒）、A549细胞（RSV/腺病毒）和HEp-2细胞（HSV-1/柯萨奇病毒）接种于96孔板，以感染复数（MOI）=0.1感染相应病毒。感染后1小时加入LDC4297（0.1-100 nM），孵育48-72小时。空斑形成实验量化病毒滴度，从剂量-反应曲线推导EC50值 [1] - 病毒基因表达实验：RSV（MOI=0.1）感染的A549细胞用LDC4297（5 nM）处理24小时。提取总RNA，qPCR定量病毒G蛋白mRNA水平（以GAPDH为内参）；Western blot检测病毒G蛋白表达 [1] - RNA聚合酶II磷酸化实验：A549细胞用LDC4297（0.5-10 nM）处理24小时。提取总蛋白，Western blot用磷酸化特异性抗体检测RNA聚合酶II CTD（Ser5和Ser7），评估CDK7介导的磷酸化 [1] - 细胞毒性实验：哺乳动物细胞系（MDCK、A549、HEp-2）接种于96孔板，用LDC4297（0.1-200 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力，计算CC50值 [1] |
| 动物实验 |
CD1 mice[1]
100 mg/kg Oral gavage; 100 mg/kg once |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
LDC4297 exhibits extremely low in vitro cytotoxicity: in MDCK, A549, HEp-2, and Vero cells, CC50 > 100 μM, and cell viability > 90% at concentrations up to 50 μM [1]. LDC4297 has a plasma protein binding rate of 95% in human plasma and 93% in rat plasma [1]. LDC4297 did not induce DNA damage or oxidative stress in A549 cells, as detected by comet assay and DCFH-DA staining [1].
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LDC4297 is a pyrazolotriazine compound with the structure pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine, substituted at positions 2, 4, and 8 with piperidine-3-oxy, [2-(1H-pyrazol-1-yl)benzyl]nitrile, and isopropyl, respectively. It is a potent and selective CDK7 inhibitor with antiviral activity. It can function as an EC 2.7.11.22 (cyclin-dependent kinase) inhibitor, apoptosis inducer, antitumor agent, and antiviral agent. LDC4297 is a novel pyrazolotriazine CDK7 inhibitor belonging to the pyrazole, piperidine, secondary amine, and aromatic ether compounds. LDC4297 is designed to target the ATP-binding pocket of CDK7 [1]. Its antiviral mechanism involves the inhibition of CDK7-mediated phosphorylation of RNA polymerase II CTD, which is crucial for the transcription and replication of viral genes in a variety of viral families [1]. LDC4297 is highly effective against both enveloped and non-enveloped viruses, including respiratory viruses, enteroviruses, and herpesviruses, and has no cross-resistance with existing antiviral drugs [1]. The drug has a high therapeutic index (CC50/EC50 > 19,000) and low cytotoxicity, making it a promising broad-spectrum antiviral drug for the treatment of viral infections [1].
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| 分子式 |
C23H28N8O
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|---|---|---|
| 分子量 |
432.52
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| 精确质量 |
432.239
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| 元素分析 |
C, 63.87; H, 6.53; N, 25.91; O, 3.70
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| CAS号 |
1453834-21-3
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| 相关CAS号 |
LDC4297 hydrochloride;2319747-14-1
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| PubChem CID |
78161839
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.578
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| tPSA |
94.19
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
594
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(C)C1=C(N2N=C1)N=C(OC3CNCCC3)N=C2NCC4=CC=CC=C4N5C=CC=N5
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| InChi Key |
LSGRZENCFIIHNV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H28N8O/c1-16(2)19-15-27-31-21(19)28-23(32-18-8-5-10-24-14-18)29-22(31)25-13-17-7-3-4-9-20(17)30-12-6-11-26-30/h3-4,6-7,9,11-12,15-16,18,24H,5,8,10,13-14H2,1-2H3,(H,25,28,29)
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| 化学名 |
2-piperidin-3-yloxy-8-propan-2-yl-N-[(2-pyrazol-1-ylphenyl)methyl]pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3120 mL | 11.5602 mL | 23.1203 mL | |
| 5 mM | 0.4624 mL | 2.3120 mL | 4.6241 mL | |
| 10 mM | 0.2312 mL | 1.1560 mL | 2.3120 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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M1-20
CDK12-Cyclin K Ligand-Linker Conjugates 1
CGP-74514 dihydrochloride
(S)-CDK2 degrader 6
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