Guanylate cyclase C

Linaclotide 以浓度依赖性方式在体外抑制 [125I]-STa 与野生型小鼠肠粘膜的结合。相反，GC-C 无效小鼠的[125I]-STa 与这些膜的结合显着减少。在体外空肠液中孵育 30 分钟后，利那洛肽完全降解[1]。利那洛肽作用于管腔膜上的鸟苷酸环化酶-C受体，增加肠道内氯化物和碳酸氢盐的分泌，抑制钠离子的吸收，从而增加管腔内水分的分泌，改善排便；该药物被最低限度地吸收到体循环中[2]。

药代动力学分析显示口服生物利用度非常低（0.10%）。在肠道分泌和运输模型中，利那洛肽在野生型小鼠中表现出显着的药理作用，但在 GC-C 缺失小鼠中则不然：诱导手术结扎的空肠环中液体分泌增加，伴随着环状鸟苷-3',5 水平的分泌升高-单磷酸盐和加速胃肠道转运[1]。利那洛肽显着增加每周自发排便和完全自发排便 (CSBM)，同时减少慢性便秘患者的腹痛[2]。

肠粘膜结合试验[1]
STa（p）被放射性碘化（2.200 Ci/mmol），并按照Thompson等人1985年的描述进行纯化。在产生的两种单碘化形式的STa中，分离、纯化了第四种酪氨酸标记的STa，并将其用作本研究中的示踪剂。结合反应在50µl反应中进行，该反应含有0.1 M pH 5.0的乙酸钠、0.2%的BSA、肠粘膜蛋白（50µg）、53000 cpm[125I]-STa（11 fmol，217 pM）和0.3 nM至1.0µM的利那洛肽竞争对手。在37°C下孵育30分钟后，通过真空过滤将反应应用于Whatman GF/C玻璃纤维过滤器（用1%聚乙烯吡咯烷酮预处理）。然后用冰冷的PBS缓冲液冲洗过滤器，并在闪烁计数器中测量捕获的[125I]-STa放射性配体。特异性结合是通过从总结合中减去在过量未标记的利那洛肽存在下结合的[125I]-STa来确定的。使用GraphPad Prism生成竞争性放射性配体结合曲线。结合数据的非线性回归分析用于计算导致50%放射性配体结合的竞争对手浓度（IC50）。由于这些测定中使用的[125I]-STa浓度为217 pM，与其解离常数相比非常小，因此计算出的IC50和Ki值实际上是相同的。结果表示为平均值±平均值标准误差（SEM）。

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利那洛肽在肠液中的代谢[1]
为了收集小肠液样本，两只小鼠禁食过夜，但可以随意使用过滤后的自来水。对麻醉（异氟烷）小鼠进行剖腹手术，并将其小肠取出。在形成1至3厘米长的环之前，用3毫升20毫摩尔Tris-HCl缓冲液（pH 7.5）冲洗选定用于结扎的空肠区域，然后注射0.2毫升赋形剂（含10毫摩尔葡萄糖、10毫摩尔HEPES、pH 7.0的克雷布斯-林格溶液）（KRGH）。缝合腹壁和皮肤，让动物恢复30分钟。恢复后，处死小鼠，切除环，取出液体并储存在-20°C下Linaclotide（0.1 mg/ml）在37°C下在0.010 ml肠液或0.010 ml磷酸盐缓冲盐水（PBS）（对照）中孵育不同时间。通过加入0.015 ml PBS和一体积冰冷的12%三氯乙酸（TCA）停止反应，涡旋并在4°C下以16000×g离心5分钟Linaclotide降解通过LC-MS/MS进行分析，使用MassLynx 4.0 SP4版软件进行分子量预测和数据分析。

小鼠：三组（n=3）雌性CD-1小鼠静脉注射（iv）利那洛肽（8 mg/kg），两组（n=3）灌胃（po）利那洛肽（8 mg/kg），以评估其口服生物利用度。血液凝固5分钟后，收集血清并保存于-80°C，直至进行样品制备和LC-MS/MS分析[1]。然后将血液以13,000×g离心3分钟。

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小鼠利那洛肽的口服生物利用度[1]
为了确定口服生物利用度，三组（n=3）雌性CD-1小鼠静脉注射（iv）利那洛肽（8 mg/kg），两组（n=3）灌胃（po）利那洛肽（8 mg/kg）。血液静置凝固5分钟后，以13,000 × g离心3分钟，收集血清并储存于−80 °C，直至进行LC-MS/MS样品制备和分析。利那洛肽的浓度基于使用小鼠血清制备的标准品绘制的利那洛肽标准浓度曲线确定（定量下限为1.0 ng/ml）。数据采集使用Waters MassLynx 4.0版软件。使用GraphPad Prism 5.0版软件绘制利那洛肽血清浓度随时间变化的曲线。口服和静脉给药的药代动力学参数使用WinNonlin 5.2版软件计算。若未检测到分析物，则在计算AUC和口服生物利用度时，将浓度设为零。

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肠液分泌测定[1]
在异氟烷麻醉下，对野生型（wt）和GC-C基因敲除小鼠（每组n=5-7只）进行开腹手术，将小肠暴露于体外，然后进行肠袢结扎。用pH 7.0的Krebs-Ringer缓冲液（K-R，10 mM葡萄糖，10 mM HEPES）（KRGH）冲洗小肠，并在胃和盲肠中间位置形成一个约3 cm长的肠袢。向肠袢内注射100 µl利那克肽（5 µg）或100 µl载体（KRGH），并在安乐死前让动物恢复90分钟。随后切除肠袢，并在收集肠液前后记录每个肠袢的长度和重量。液体分泌量以体重与长度比值 (W/L) 表示，这是常用的肠道分泌量替代指标。

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小鼠胃肠道转运[1]
雄性和雌性野生型小鼠和GC-C基因敲除小鼠（每组n = 9）禁食过夜，可自由饮水。小鼠在灌胃给予10%活性炭/10%阿拉伯胶粉末悬浮液（200 µl，溶于水）前10分钟，分别口服利那克洛肽（100 µg/kg）或溶剂（20 mM Tris-HCl，pH 7.5）。5分钟后，处死动物，取出从胃到盲肠的肠道。胃肠道转运以活性炭前沿通过小肠总长度的百分比表示。

吸收、分布和排泄
口服利那洛肽后吸收极少，全身生物利用度可忽略不计；然而，由于GC-C靶点的配体结合域位于肠上皮细胞的腔面，因此全身暴露对利那洛肽的最大疗效并不重要。由于血浆中利那洛肽及其活性代谢物的浓度低于定量限，因此目前尚无关于曲线下面积（AUC）和血浆峰浓度（Cmax）的信息。
健康受试者每日一次服用290微克利那洛肽，连续服用7天后，空腹和进食状态下粪便样本中活性肽的平均回收率分别为3%和5%。回收的活性肽构成了活性代谢物。
鉴于推荐口服剂量后利那洛肽的血浆浓度无法测量，预计利那洛肽不会以任何具有临床意义的程度分布到组织中。
暂无相关信息。
鉴于治疗剂量口服后利那洛肽的血浆浓度无法测量，预计利那洛肽在组织中的分布极少。
连续七天每日服用290微克Linzess后，空腹和饱腹受试者粪便样本中活性肽的回收率平均约为5%（空腹）和3%（饱腹），几乎全部以活性代谢物的形式存在。
口服Linzess后吸收极少，全身生物利用度低。口服145微克或290微克后，血浆中利那洛肽及其活性代谢物的浓度均低于定量限。因此，无法计算标准药代动力学参数，例如曲线下面积 (AUC)、最大浓度 (Cmax) 和半衰期。
目前尚不清楚利那洛肽是否会分布到人乳中。
有关利那洛肽（共 8 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
利那洛肽在小肠中代谢，其 C 端酪氨酸残基脱落，形成主要活性代谢物 MM-419447。利那洛肽和 MM-419447 的二硫键在肠腔内被还原，随后经蛋白水解和降解形成较小的肽和天然氨基酸，这些物质经肠道吸收。在体外大鼠实验中，利那洛肽对胃蛋白酶、胰蛋白酶、氨肽酶或糜蛋白酶的酶促水解具有抵抗性。
一系列实验（主要在啮齿动物中进行）研究了利那洛肽的代谢。利那洛肽在肠道内代谢，其二硫键迅速断裂，使其更容易被胃肠道环境中的酶进一步消化。已鉴定出几种含有3-13个氨基酸的代谢产物。仅有一种代谢物MM-419447被证实具有药效学活性。
利那洛肽在胃肠道内代谢为主要活性代谢物，其代谢途径是末端酪氨酸残基的丢失。利那洛肽及其代谢物均在肠腔内经蛋白水解酶降解为较小的肽和天然氨基酸。
……我们研究了利那洛肽在模拟胃肠道条件下的代谢稳定性，并对代谢物MM-419447（CCEYCCNPACTGC）进行了表征，该代谢物是利那洛肽药理作用的贡献者。在大鼠和人体内，这些活性肽的全身暴露量较低，在大鼠体内观察到的利那洛肽和MM-419447的全身和门静脉浓度较低，证实了口服给药后这两种肽的吸收极少。利那洛肽在胃的酸性环境中稳定，并在小肠中转化为MM-419447。这两种肽的二硫键在小肠中被还原，随后被蛋白水解降解。口服利那洛肽后，大鼠粪便中活性肽的排出量不足1%，而人粪便中平均排出量为3-5%；在这两种情况下，MM-419447均为回收的主要肽。MM-419447在体外与T84细胞具有高亲和力结合，导致细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）显著浓度依赖性积累。在大鼠胃肠功能模型中，口服MM-419447显著增加小肠袢的液体分泌，增加肠腔内cGMP水平，并导致胃肠道转运呈剂量依赖性加速。这些结果表明活性代谢物对利那洛肽的药理作用至关重要。

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生物半衰期
由于血浆中利那洛肽及其活性代谢物的浓度低于定量限，因此目前尚无关于半衰期的信息。
两只雄性和两只雌性猴子连续七天静脉注射15 mg/kg/天的利那洛肽。……在第1天和第7天，两性猴子的平均半衰期约为1.5小时。

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利那洛肽在体循环中的吸收极少。在Busby等人的一项研究中，11名患者每天一次接受290 μg利那洛肽治疗，持续七天，然后采集血浆样本。未检测到利那洛肽或其主要代谢物MM-419447的定量浓度。这一发现与其他临床试验的吸收数据相符。当单次给予2897 μg利那洛肽时，18名受试者中有2名检测到可定量的利那洛肽浓度，但未检测到其主要代谢物。在一项针对便秘型肠易激综合征（IBS-C）或慢性便秘型肠易激综合征（CC）患者的III期临床试验中，465名患者分别接受290 μg或145 μg利那洛肽治疗，仅有2名患者的血浆利那洛肽浓度可检测到；利那洛肽浓度低于0.5 ng/mL，且所有患者均未检测到可定量的主要代谢物。由于利那洛肽主要作用于肠道，且全身循环吸收极少，因此其分布范围很小。[2] 研究表明，利那洛肽在胃液中相对稳定。在体外与胰蛋白酶、胃蛋白酶、氨肽酶或糜蛋白酶孵育3小时后，利那洛肽未被代谢。其13个氨基酸的活性代谢物MM-419447是通过将利那洛肽与羧肽酶A孵育而产生的。经羧肽酶A消化6小时后，利那洛肽几乎完全转化为MM-419447。动物研究表明，利那洛肽在十二指肠和空肠袢中的代谢速度比在回肠袢中更快。为了使利那洛肽及其代谢物完全降解（从而失去药理活性），这些肽在肠道内发生二硫键还原，使其易于被蛋白水解酶消化，从而分解成更小的肽和氨基酸，并被身体回收利用。[2]
在一项针对健康志愿者的I期开放标签、两周期、交叉食物效应研究中，受试者分别在每日一次口服290 μg利那洛肽，连续7天后，以及单次口服2897 μg利那洛肽后，采集粪便样本。12 粪便中回收的活性肽几乎全部以主要代谢物MM-419447的形式存在。活性肽的回收率占给药利那洛肽剂量的0%至20%（平均3%至5%）。只有在与食物同服2897微克剂量后，才检测到母体化合物（9名受试者中有3名检测到，中位数为所给利那洛肽剂量的0.4%）。[2]

毒性概述
识别和用途：利那洛肽为白色至类白色粉末。利那洛肽用于治疗成人便秘型肠易激综合征，也用于治疗成人慢性特发性便秘。人体暴露和毒性：利那洛肽过量用药的经验有限。在利那洛肽的临床开发项目中，22名健康志愿者单次服用2897微克利那洛肽；这些受试者的安全性与接受利那洛肽治疗的总体人群一致，腹泻是最常见的不良反应。利那洛肽禁用于6岁以下婴幼儿，6-17岁儿童和青少年应避免使用。
虽然尚未确定利那洛肽在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性，但当以单次临床相关成人口服剂量给药时，利那洛肽会导致幼鼠死亡。在体外培养的人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中，利那洛肽未显示出遗传毒性。动物研究：在大鼠中，单次口服剂量高达5.0 mg/kg时，未检测到利那洛肽的全身暴露。未观察到利那洛肽对生存率、体重、食物消耗量、临床观察或宏观评估的影响。食蟹猴单次口服0.5、1.5、3.0和5.0 mg/kg剂量的利那洛肽。单次口服利那洛肽（1.5 mg/kg 或更高剂量）的猴子出现粪便性状改变（不成形粪便和/或稀便）、食物摄入量明显减少和/或腹胀。这些动物的个体体重数据未见显著变化。一只猴子连续五天以 1.5 mg/kg/天的剂量口服给药，在整个给药期间均出现不成形粪便和稀便，并在第四次给药日出现轻度腹胀。这些结果表明，食蟹猴单次口服剂量高达 5.0 mg/kg 的利那洛肽耐受性良好。然而，当以临床相关成年剂量给予幼鼠利那洛肽时，观察到幼鼠死亡。在新生小鼠中，出生后第7天口服1或2次利那洛肽（剂量为10 μg/kg/天）后，小鼠死亡。这些死亡是由于快速且严重的脱水所致。皮下补充液体可预防新生小鼠在服用利那洛肽后死亡。在未补充液体的研究中，幼鼠对利那洛肽的耐受性随年龄增长而提高。在2周龄小鼠中，利那洛肽在50 μg/kg/天的剂量下耐受性良好，但单次口服100 μg/kg剂量后出现死亡。在3周龄小鼠中，利那洛肽在100 μg/kg/天的剂量下耐受性良好，但单次口服600 μg/kg剂量后出现死亡。利那洛肽耐受性良好，在4周龄幼鼠中，以1000 μg/kg/天的剂量连续给药7天未见死亡；在6周龄幼鼠中，以20000 μg/kg/天的剂量连续给药28天也未见死亡。利那洛肽致畸作用的潜在风险在大鼠、兔和小鼠中进行了研究。大鼠口服剂量高达100 mg/kg/天，兔口服剂量高达40 mg/kg/天，均未观察到母体毒性，也未观察到对胚胎-胎儿发育的影响。小鼠口服剂量至少为40 mg/kg/天时，出现严重的母体毒性，包括死亡、妊娠子宫和胎儿重量减轻以及胎儿形态异常。小鼠口服剂量为5 mg/kg/天时，未观察到母体毒性或对胚胎-胎儿发育的任何不良影响。在口服剂量高达 100,000 微克/公斤/天的情况下，利那洛肽对雄性和雌性大鼠的生育能力或生殖功能均无影响。体外细菌回复突变（Ames）试验表明，利那洛肽不具有遗传毒性。

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肝毒性
在临床试验中，利那洛肽治疗与血清酶水平的显著变化或临床上明显的肝损伤事件无关。在
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）中，出现了轻微的短暂性 ALT 升高。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
利那洛肽在胃肠道的吸收极少，每日服用高达 290 微克的剂量后，在乳汁中检测不到该药物及其活性代谢物。利那洛肽在哺乳期妇女中似乎是可以接受的，无需特别注意。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
暂无相关信息。

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多项临床研究已证实利那洛肽的安全性。最常见的不良事件是轻度至中度腹泻（表3）；其他常见不良事件包括胀气和腹痛。在一项为期12周的试验中，接受利那洛肽治疗的患者不良事件的类型和发生率与对照组相似。利那洛肽组的停药率（145 μg组为4.7%，290 μg组为3.8%）高于安慰剂组（0.5%），这归因于治疗相关性腹泻。利那洛肽组中，经研究者评定为重度腹泻的患者比例更高（1.5% vs. 安慰剂组0.2%）。两组在血液学或血液化学指标、尿液分析或心电图（ECG）结果以及生命体征方面均未发现具有临床意义的差异。在之前总结的为期26周的试验中，安全性结果与12周试验的结果相似。利那洛肽组的腹泻发生率高于安慰剂组，且停药率也更高。在接受利那洛肽治疗期间报告腹泻的患者中，7.7%为轻度腹泻，10.0%为中度腹泻，2.0%为重度腹泻。大多数患者在治疗的前4周内报告了治疗期间出现的腹泻。未报告生命体征、血液学或血液化学值或心电图参数的差异。[2]

[1]. Linaclotide is a potent and selective guanylate cyclase C agonist that elicits pharmacological effects locally in the gastrointestinal tract. Life Sci. 2010 May 8;86(19-20):760-5.

[2]. Linaclotide: a novel agent for chronic constipation and irritable bowel syndrome. Am J Health Syst Pharm. 2014 Jul 1;71(13):1081-91.

治疗用途
Linzess（利那洛肽）适用于成人治疗便秘型肠易激综合征 (IBS-C)。/美国产品标签包含/
Linzess 也适用于成人治疗慢性特发性便秘 (CIC)。/美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：儿童风险。Linzess 禁用于 6 岁以下儿童；在非临床研究中，单次口服临床相关成人剂量的利那洛肽导致幼鼠脱水死亡。避免在 6 至 17 岁的儿童中使用 Linzess。 Linzess 在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
利那洛肽禁用于 6 岁以下婴幼儿，6-17 岁儿童和青少年应避免使用。利那洛肽在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定，且该药物在 1-3 周龄幼鼠（约相当于 2 岁以下婴儿）的毒理学研究中导致死亡。幼鼠死亡发生在出生后第7天开始，每日一次给予10 μg/kg利那洛肽，或在第14天单次口服100 μg/kg，以及在第21天单次口服600 μg/kg之后。虽然6周龄（约相当于12-17岁青少年）的幼鼠在接受20,000 μg/kg利那洛肽每日一次，持续28天后未出现死亡，但由于幼鼠死亡病例报告以及缺乏儿科患者的安全性和有效性数据，应避免在6-17岁的儿童和青少年中使用该药物。¹目前尚无3至6周龄小鼠的相关数据。
在临床试验中，接受利那洛肽治疗肠易激综合征的患者中有2%报告出现严重腹泻。利那洛肽适用于便秘型肠易激综合征（IBS）或慢性特发性便秘。如果出现严重腹泻，应中断或停止用药。
目前尚不清楚利那洛肽是否会分泌到人乳中。尽管在推荐剂量下口服利那洛肽后，血浆中无法检测到利那洛肽及其活性代谢物，但哺乳期妇女服用利那洛肽时仍需谨慎。
有关利那洛肽的更多药物警告（完整版）（共10条）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
利那洛肽是一种具有内脏镇痛和促分泌作用的泻药。在动物研究和临床试验中，利那洛肽改善了以便秘为主的肠易激综合征和慢性特发性便秘患者的便秘和胃肠道症状。在动物模型中，利那洛肽已被证实能够加速胃肠道蠕动并减轻肠道疼痛。在内脏疼痛动物模型中，利那洛肽可减少腹肌收缩并降低疼痛感觉神经的活性。与空腹服用相比，与高脂餐同服利那洛肽会导致大便稀溏且排便频率增加。利那洛肽以高亲和力和选择性与其靶点鸟苷酸环化酶C (GC-C) 结合。利那洛肽及其活性代谢物在肠上皮腔面局部发挥作用。由于利那洛肽在强酸性pH环境下稳定，因此其作用不受pH值的影响。

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目的
利那洛肽是一种口服的14个氨基酸肽，目前正在开发用于治疗便秘型肠易激综合征 (IBS-C) 和慢性便秘。我们测定了利那洛肽在肠道中的稳定性，测量了其口服生物利用度，并研究了在啮齿动物胃肠功能模型中产生的药效学效应是否与肠道鸟苷酸环化酶C (GC-C) 的激活存在机制上的关联。主要方法：
采用竞争性结合试验评估利那洛肽与肠黏膜的结合。分别在小肠液和血清中测定利那洛肽的稳定性和口服生物利用度，并使用野生型 (wt) 和 GC-C 基因敲除小鼠构建胃肠功能模型。主要发现：
利那洛肽以浓度依赖的方式抑制 [125I]-STa 与 wt 小鼠肠黏膜的体外结合。相反，[125I]-STa 与 GC-C 基因敲除小鼠肠黏膜的结合显著降低。利那洛肽在空肠液中体外孵育30分钟后完全降解。药代动力学分析显示其口服生物利用度极低（0.10%）。在肠道分泌和转运模型中，利那洛肽在野生型小鼠中表现出显著的药理作用，但在GC-C基因敲除小鼠中则未观察到：手术结扎的空肠袢中液体分泌增加，同时伴有环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高和胃肠道转运加速。意义：利那洛肽是一种强效且选择性的GC-C激动剂，可在胃肠道局部发挥药理作用。该药理学特征表明，口服利那洛肽可能能够改善便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性便秘患者的腹部症状和排便习惯。[1]

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目的：本文综述了利那洛肽在治疗慢性便秘（CC）和便秘型肠易激综合征（IBS-C）中的药理学、药代动力学、临床疗效和安全性。
摘要：利那洛肽（Linzess，Forest Pharmaceuticals）是一种由14个氨基酸组成的肽，适用于治疗成人慢性便秘和便秘型肠易激综合征。利那洛肽作用于肠腔膜上的鸟苷酸环化酶C受体，增加氯离子和碳酸氢根离子向肠道的分泌，并抑制钠离子的吸收，从而增加肠腔内的水分分泌，改善排便；该药物在体循环中的吸收极少。利那洛肽已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，每日一次口服，用于治疗慢性便秘 (CC)，剂量为 145 μg，用于治疗便秘型肠易激综合征 (IBS-C)，剂量为 290 μg。在安慰剂对照的 III 期临床试验中，利那洛肽显著增加了 CC 患者的每周自发性排便次数和完全自发性排便次数 (CSBM)，同时减轻了腹痛。在 IBS-C 患者中，利那洛肽被证实能够达到 FDA 推荐的终点，例如腹痛评分和 CSBM 频率较基线降低至少 30%。利那洛肽最常见的不良反应是腹泻，在 16-20% 的临床试验参与者中报告了腹泻。
结论：利那洛肽是 CC 和 IBS-C 治疗领域的一项重要进展，其独特的作用机制可加速肠道蠕动。临床试验表明，利那洛肽在治疗 CC 和 IBS-C 方面均优于安慰剂。利那洛肽的不良反应通常较轻，且仅限于胃肠道。

C59H79N15O21S6

1526.74000

1525.389

C, 46.41; H, 5.22; N, 13.76; O, 22.01; S, 12.60

851199-59-2

851199-60-5 (acetate); 851199-59-2

16158208

H-Cys(1)-Cys(2)-Glu-Tyr-Cys(3)-Cys(1)-Asn-Pro-Ala-Cys(2)-Thr-Gly-Cys(3)-Tyr-OH
L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-alpha-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-asparagyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonyl-glycyl-L-cysteinyl-L-tyrosine (1->6),(2->10),(5->13)-tris(disulfide)

CCEYCCNPACTGCY
H-C(1)C(2)EYC(3)C(1)NPAC(2)TGC(3)Y-OH

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

2045.0±65.0 °C at 760 mmHg

1190.5±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.712

-5.84

725.71

19

28

13

101

3030

14

O=C1[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H]3C(N[C@H](C(N[C@H](C(N[C@H](C(N2)=O)CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@H](CSSC3)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]2CCCN12)=O)CC1C=CC(O)=CC=1)=O)CCC(=O)O)=O)=O)N

KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N

InChI=1S/C59H79N15O21S6/c1-26-47(82)69-41-25-101-99-22-38-52(87)65-33(13-14-45(80)81)49(84)66-34(16-28-5-9-30(76)10-6-28)50(85)71-40(54(89)72-39(23-97-96-20-32(60)48(83)70-38)53(88)67-35(18-43(61)78)58(93)74-15-3-4-42(74)56(91)63-26)24-100-98-21-37(64-44(79)19-62-57(92)46(27(2)75)73-55(41)90)51(86)68-36(59(94)95)17-29-7-11-31(77)12-8-29/h5-12,26-27,32-42,46,75-77H,3-4,13-25,60H2,1-2H3,(H2,61,78)(H,62,92)(H,63,91)(H,64,79)(H,65,87)(H,66,84)(H,67,88)(H,68,86)(H,69,82)(H,70,83)(H,71,85)(H,72,89)(H,73,90)(H,80,81)(H,94,95)/t26-,27+,32-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-,40-,41-,42-,46-/m0/s1

(2S)-2-[[(1R,4S,7S,13S,16R,21R,24R,27S,30S,33R,38R,44S)-21-amino-13-(2-amino-2-oxoethyl)-27-(2-carboxyethyl)-44-[(1R)-1-hydroxyethyl]-30-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-methyl-3,6,12,15,22,25,28,31,40,43,46,51-dodecaoxo-18,19,35,36,48,49-hexathia-2,5,11,14,23,26,29,32,39,42,45,52-dodecazatetracyclo[22.22.4.216,33.07,11]dopentacontane-38-carbonyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid

MM 416775; Linaclotide; Linzess; 851199-59-2; Constella; UNII-N0TXR0XR5X; Linaclotida; HSDB 8224; Linaclotide [USAN:INN]; MM416775; MD-1100 acetate; MM-416775; Linzess; Linaclotide acetate; Linzess Constela

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~50 mg/mL (~32.8 mM)
H2O: ~16.7 mg/mL (~10.9 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 4.17 mg/mL (2.73 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。