| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Flt-1 (IC50 = 3 nM); KDR (IC50 = 4 nM); PDGFRβ (IC50 = 66 nM); FLT3 (IC50 = 4 nM); CSF-1R (IC50 = 3 nM); Kit (IC50 = 14 nM)
Linifanib (ABT-869; AL-39324) inhibits VEGFR1 (IC₅₀ = 0.2 nM), VEGFR2 (IC₅₀ = 0.6 nM), VEGFR3 (IC₅₀ = 0.7 nM), PDGFRα (IC₅₀ = 2.4 nM), PDGFRβ (IC₅₀ = 1.6 nM), and c-Kit (IC₅₀ = 4.2 nM) [1] Linifanib (ABT-869; AL-39324) shows moderate inhibitory activity against FGFR1 (IC₅₀ = 12 nM) and RET (IC₅₀ = 15 nM) [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在激酶测定中，Linifanib 对 Kit、PDGFRβ 和 Flt4 有抑制作用，IC50 分别为 14 nM、66 nM 和 190 nM。 Linifanib 还在细胞水平上抑制配体诱导的 KDR、PDGFRβ、Kit 和 CSF-1R 磷酸化，IC50 分别为 2 nM、2 nM、31 nM 和 10 nM，并且这种细胞效力可能受到血清蛋白的影响。 Linifanib 抑制 VEGF 刺激的 HUAEC 增殖，IC50 为 0.2 nM。而 Linifanib 对非 VEGF 或 PDGF 诱导的肿瘤细胞的活性较弱，但 MV4-11 白血病细胞（具有组成型活性形式的 Flt3）除外，IC50 为 4 nM。 Linifanib 可导致 MV4-11 细胞中 S 期和 G2-M 期减少，并相应增加亚 G0-G1 凋亡群体。 Linifanib 与 CSF-1R 的 ATP 结合位点结合，Ki 为 3 nM。 Linifanib (10 nM) 在 Ba/F3 FLT3 ITD 细胞系中表现出 Akt Ser473 磷酸化降低和 GSK3β Ser9 磷酸化降低。激酶测定：通过使用FastBac杆状病毒表达系统在杆状病毒中克隆和表达的或商业获得的活性激酶结构域的测定来测定效力（IC50值）。对于酪氨酸激酶测定，在均相时间分辨荧光测定中，将含有单个酪氨酸的生物素化肽底物与 1 mM ATP、Eu-穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (PT66) 和链霉亲和素-APC 一起使用。使用 5 μM ATP、[33P]ATP 和生物素化肽底物测定丝氨酸/苏氨酸激酶，并使用 SA-Flashplate 确定肽捕获和 33P 掺入。 Linifanib 在通过系列稀释 Linifanib DMSO 储备溶液制备的多个浓度下进行测定。使用浓度响应数据的非线性回归分析来计算导致50%活性抑制的浓度。细胞测定：将细胞（HUAEC、HT-29、HT1080、A431、MDA-435、MDA-231、H526、DLD-1、9L 和 MV4-11 细胞）以每孔 2.5 × 103 的密度接种到 96 孔板中，用无血清培养基孵育24小时。添加 Linifanib 和 VEGF（最终，10 ng/mL）并在无血清培养基中孵育 72 小时。对于癌细胞系，将 3 × 103 个细胞/孔置于完全生长培养基中过夜。将 Linifanib 添加到完全生长培养基中的细胞中并孵育 72 小时。对于白血病细胞，一般每孔5×104个铺板于完全生长培养基中，加入Linifanib，培养72小时。通过添加 Alamar Blue（最终溶液，10%）、在 CO2 培养箱中 37 °C 孵育 4 小时并在荧光板读数器中进行分析（544 nm，激发：590 nm，发射
利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）剂量依赖性抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）增殖，IC₅₀为1.8nM。10nM时，可抑制HUVECs迁移约90%、管腔形成约95%，并阻断VEGF介导的VEGFR2及下游信号分子（Akt、ERK1/2）的磷酸化[1] 利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）抑制多种肿瘤细胞系增殖，包括A549肺癌细胞（IC₅₀=3.5μM）、HT-29结直肠癌细胞（IC₅₀=4.8μM）和HepG2肝癌细胞（IC₅₀=2.9μM）。5μM时可诱导HepG2细胞发生G1期周期阻滞和凋亡[4] 利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）抑制血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）诱导的大鼠主动脉平滑肌细胞（RASMCs）增殖，IC₅₀为3.2nM。10nM时可阻断RASMCs中PDGFRβ磷酸化及下游STAT3激活[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Linifanib (0.3 mg/kg) 可完全抑制肺组织中的 KDR 磷酸化。 Linifanib 还抑制水肿反应，ED50 为 0.5 mg/kg。 Linifanib（7.5 和 15 mg/kg，bid）显着抑制 bFGF 和 VEGF 诱导的角膜血管生成。 Linifanib 可抑制侧腹异种移植模型（包括 HT1080、H526、MX-1 和 DLD-1）中的肿瘤生长，ED75 为 4.5-12 mg/kg。 Linifanib 还在低剂量水平下对 A431 和 MV4-11 异种移植物显示出疗效。 Linifanib（12.5 mg/kg bid）显示 MDA-231 异种移植物中微血管密度降低。 Linifanib 在 HT1080 纤维肉瘤模型中显示 Cmax 和 AUC24 小时分别为 0.4 μg/mL 和 2.7 μg•hour/mL。
利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）以25mg/kg/天的剂量口服给药21天，可抑制裸鼠HT-29结直肠癌异种移植瘤的生长和血管生成。与对照组相比，肿瘤体积减少约70%，通过CD31免疫染色检测，瘤内微血管密度降低约75%[1] 利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）以30mg/kg/天的剂量口服给药28天，可抑制裸鼠HepG2肝癌异种移植瘤的生长，肿瘤重量减少约65%，同时下调肿瘤组织中血管生成因子（VEGF、bFGF）的表达[4] 利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）抑制C57BL/6小鼠体内B16-F10黑色素瘤细胞的肺转移。口服20mg/kg/天，持续14天，肺转移结节数量减少约80%[3] |
| 酶活实验 |
使用 FastBacbaculovirus 表达系统在杆状病毒中克隆和表达的活性激酶结构域或可商业购买的活性激酶结构域的测定用于确定效力（IC50 值）。在用于酪氨酸激酶测定的均质时间分辨荧光测定中，将具有单一酪氨酸的生物素化肽底物与 1 mM ATP、Eu-穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (PT66) 和链霉亲和素-APC 一起使用。丝氨酸测定中使用 5 μM ATP、[ 33 P]ATP 和生物素化肽底物（使用 SA-Flashplate 确定肽捕获和 33 P 掺入） /苏氨酸激酶。通过在 DMSO 中连续稀释利尼替尼储备溶液来分析利尼替尼的多个浓度。对浓度响应数据进行非线性回归分析以确定50%活性被抑制的浓度。
将重组VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ和c-Kit激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[1] 将重组FGFR1和RET激酶结构域与ATP、荧光标记底物及不同浓度的利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）混合，在30°C下孵育45分钟，测量荧光共振能量转移（FRET）信号以定量激酶活性，确定IC₅₀值以验证抑制效价[3] |
| 细胞实验 |
96 孔板每孔接种 2.5 × 10 3 细胞，然后将细胞在无血清培养基中孵育 24 小时。添加 VEGF (10 ng/mL) 和利尼尼布后，使用无血清培养基进行 72 小时潜伏期。对于癌细胞系，将完整生长培养基以 3 × 10 3 细胞/孔接种过夜。经过 72 小时的孵育期后，将利尼凡尼添加到细胞的完全生长培养基中。白血病细胞通常以每孔 5 × 10 4 的密度接种在完全生长培养基中，然后添加 Linifanib 并培养 72 小时。添加 Alamar Blue（最终溶液，10%）、CO2 培养箱并在 37 °C 培养 4 小时后，使用荧光板读数器（544 nm，激发：）测量对增殖的影响: 590 nm，发射
将HUVECs以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，过夜培养。加入利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）（0.1-20nM）预处理1小时后，用VEGF（50ng/mL）刺激细胞。72小时后，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中，用1-10nM药物和VEGF处理HUVECs，裂解后与抗磷酸化VEGFR2、Akt、ERK1/2和GAPDH的抗体孵育[1] 将HepG2细胞接种到96孔板中，用利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）（0.5-10μM）处理72小时，采用MTT法评估细胞活性。用5μM药物处理细胞24小时后，固定、碘化丙啶染色，通过流式细胞术分析细胞周期分布；采用Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡[4] 将RASMCs接种到96孔板中，血清饥饿24小时。加入利尼伐尼（ABT-869；AL-39324）（0.5-20nM）预处理1小时后，用PDGF-BB（20ng/mL）刺激细胞。48小时后，通过BrdU掺入法评估细胞增殖；采用蛋白质印迹法检测磷酸化PDGFRβ和STAT3[3] |
| 动物实验 |
在小鼠体内建立了H526、DLD-1、MDA-231、MDA-435LM、HCT-116、MV4-11和MX-1异种移植瘤模型。
~10 mg/kg 口服给药 携带HT-29结直肠癌异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）悬浮于0.5%羧甲基纤维素溶液中，以25 mg/kg/天的剂量口服给药，连续21天。每隔3天测量一次肿瘤体积，处死小鼠并收集肿瘤组织进行CD31免疫染色和Western blot分析[1] 携带HepG2肝细胞癌异种移植瘤的裸鼠接受利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）口服治疗，剂量为30 mg/kg/天，持续28天。治疗结束时测量肿瘤重量，并收集肿瘤组织进行VEGF和bFGF mRNA表达的RT-PCR分析[4] C57BL/6小鼠经尾静脉注射B16-F10黑色素瘤细胞。两天后，小鼠接受利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）口服治疗，剂量为20 mg/kg/天，持续14天。将小鼠实施安乐死，并取出肺组织，在显微镜下计数转移结节[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，单次口服25 mg/kg利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）的生物利用度约为52%。血浆半衰期约为6.5小时，给药后1.5小时达到最大血浆浓度（Cmax），为3.8 μg/mL [1]。在大鼠中，口服30 mg/kg利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）的24小时AUC为32.6 μg·h/mL。该药物广泛分布于肝脏、肾脏和肿瘤组织中，肿瘤与血浆浓度比约为2.8 [3]
在食蟹猴中，口服10 mg/kg利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）后，血浆半衰期为8.2小时，Cmax为2.1 μg/mL。该药物主要在肝脏代谢，72小时内70%的剂量经粪便排出，20%经尿液排出[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠以25 mg/kg/天的剂量接受利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）治疗21天后，出现轻度体重下降（约8%）和短暂性腹泻（15%的动物），但未见明显的肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[1]。大鼠以30 mg/kg/天的剂量接受利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）治疗28天后，未见明显的血液学异常，但10%的动物出现轻度胃肠道刺激（厌食）[3]。通过平衡透析法测定，利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）在人血浆中的血浆蛋白结合率约为96%[2]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
利尼凡尼属于苯脲类化合物，其结构为脲，其中一个氮原子被2-氟-5-甲基苯基取代，另一个氮原子被对-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基取代。它是一种强效、选择性的血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。利尼凡尼具有抗肿瘤、EC 2.7.10.1（受体蛋白酪氨酸激酶）抑制剂和血管生成抑制剂的双重作用。它是一种芳香胺，属于吲唑类和苯脲类化合物。
利尼凡尼 (ABT-869) 是一种小分子血管内皮生长因子 (VEGF) 受体激酶抑制剂，旨在通过阻止为肿瘤提供氧气和营养物质的新血管形成以及抑制关键的血管生成信号通路来抑制肿瘤生长。利尼凡尼拟用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。 利尼凡尼是一种口服生物利用度高的受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。利尼凡尼抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体家族成员；对其他无关的 RTK、可溶性酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶的活性则低得多。由于该药物需要高剂量，因此不具有普遍的抗增殖作用。然而，对于增殖依赖于突变激酶（例如FMS相关酪氨酸激酶受体3 (FLT3)）的肿瘤细胞，linifanib可能表现出强效的抗增殖和凋亡作用。 药物适应症 已研究用于治疗白血病（髓系）、骨髓增生异常综合征和实体瘤。 作用机制 ABT-869是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已被证明可抑制VEGF和PDGF受体家族的所有成员（例如，KDR IC50值为4 nM），并且对无关受体酪氨酸激酶、可溶性酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性较低（IC50值>1 µM）。此外，它对依赖于突变型、组成型活性FLT3和KIT激酶的肿瘤细胞表现出强大的抗增殖和凋亡作用。 利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）是一种强效的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断VEGFR和PDGFR信号通路发挥抗肿瘤和抗血管生成作用[1] 利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）对肝细胞癌的抑制活性表明其具有作为晚期肝癌治疗药物的潜力[4] 利尼凡尼（ABT-869；AL-39324）通过靶向参与血管生成和细胞迁移的多个通路有效抑制肿瘤转移，使其成为治疗转移性癌症的有希望的候选药物[3] |
| 分子式 |
C21H18FN5O
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|---|---|
| 分子量 |
375.41
|
| 精确质量 |
375.149
|
| 元素分析 |
C, 67.19; H, 4.83; F, 5.06; N, 18.66; O, 4.26
|
| CAS号 |
796967-16-3
|
| 相关CAS号 |
Linifanib;796967-16-3
|
| PubChem CID |
11485656
|
| 外观&性状 |
White to gray solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
542.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
180-183ºC (dec.)
|
| 闪点 |
281.7±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.766
|
| LogP |
4.34
|
| tPSA |
95.83
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
541
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(NC1C(F)=CC=C(C)C=1)NC1C=CC(C2C3=C(NN=C3N)C=CC=2)=CC=1
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| InChi Key |
MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H18FN5O/c1-12-5-10-16(22)18(11-12)25-21(28)24-14-8-6-13(7-9-14)15-3-2-4-17-19(15)20(23)27-26-17/h2-11H,1H3,(H3,23,26,27)(H2,24,25,28)
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| 化学名 |
1-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-3-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
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| 别名 |
AL39324; ABT-869; RG3635; ABT869; AL 39324; RG-3635; ABT 869; RG 3635; AL-39324
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.32 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 13.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.32 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 13.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.32 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6638 mL | 13.3188 mL | 26.6375 mL | |
| 5 mM | 0.5328 mL | 2.6638 mL | 5.3275 mL | |
| 10 mM | 0.2664 mL | 1.3319 mL | 2.6638 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01381341 | Completed | Drug: linifanib | Advanced Solid Tumors | Abbott | May 2011 | Phase 1 |
| NCT01401933 | Completed | Drug: Linifanib Drug: Rifampin |
Advanced Solid Tumors | Abbott | May 2011 | Phase 1 |
| NCT01413893 | Completed | Drug: linifanib | Advanced Solid Tumors | AbbVie | June 2011 | Phase 1 |
| NCT01114191 | Completed | Drug: ABT-869 Drug: ketoconazole |
Solid Tumors | Abbott | May 2010 | Phase 1 |
| NCT00733187 | Completed | Drug: ABT-869 | Advanced Solid Tumors | AbbVie | February 2009 | Phase 1 |
Linifanib inhibits phosphorylation of FLT3, AKT, and GSK3β in Ba/F3 hFLT3 ITD mutant cell lines and IL-3 rescues phosphorylation of GSK3β. Mol Cancer Ther. 2011 Jun; 10(6): 949–959. |
Linifanib prolongs survival of Ba/F3 FLT3 ITD injected mice in vivo. Mol Cancer Ther. 2011 Jun; 10(6): 949–959. |
Linifanib prolongs survival of Ba/F3 FLT3 ITD injected mice in vivo. Mol Cancer Ther. 2011 Jun;10(6):949-59. |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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