| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
human V2 receptor ( IC50 = 1.2 nM ); rat V2 receptor ( IC50 = 2.3 nM ); Lixivaptan is a highly potent and selective vasopressin V2 receptor (V2R) antagonist. It exhibits IC₅₀ values of 1.2 nM for the human V2 receptor and 2.3 nM for the rat V2 receptor . The compound demonstrates a V2:V1a binding affinity ratio of at least 100:1 in human cells, indicating high selectivity for the V2 subtype over the V1a receptor . This selective antagonism prevents arginine vasopressin (AVP) from binding to V2 receptors in the renal collecting ducts, thereby blocking the downstream signaling cascade that leads to water reabsorption .
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Lixivaptan 在 V2 吸收上表现出竞争性的拮抗剂活性[1]。
血管加压素V2受体（V2R）拮抗剂是新一代利尿剂。与传统利尿剂相比，当血浆抗利尿素浓度高于任何给定血浆渗透压时，vaptans可促进体内保留水分的排泄。在这种情况下，水溶药物比传统的利尿剂更可取。vaptans的临床疗效原则上是由于抗利尿激素调节的水通道AQP2 （aquaporin-2）的水重吸收受损。本研究在表达AQP2 （MCD4）和人V2R的小鼠肾集管细胞中研究了Lixivaptan/利西伐坦-一种新型选择性V2R拮抗剂对加压素- camp /PKA信号级联的影响。与tolvaptan（一种用于治疗临床显著高容性和低容性低钠血症的选择性V2R拮抗剂）相比，Lixivaptan被预测更不容易引起肝损伤。在MCD4细胞中，临床相关浓度Lixivaptan(100 nM, 1 h)可阻止ddavp诱导的胞浆cAMP水平升高和AQP2 ser-256磷酸化。与这一发现一致的是，实时荧光动力学测量表明，Lixivaptan阻止了ddavp诱导的渗透透水性增加。这些数据首次详细证明了AQP2阻断在利西瓦坦的疏水作用中的核心作用，并表明利西瓦坦有可能成为一种安全有效的治疗以血浆加压素高浓度和水潴留为特征的疾病的药物。[3] 在临床前研究中，lixivaptan 在体外显示出对加压素V2受体的竞争性拮抗活性。对其机制的详细研究表明，lixivaptan能有效阻断肾集合管细胞中加压素诱导的水通道蛋白-2（AQP2）的转运。这种对AQP2的阻断是其水利尿作用的核心，因为它阻止了这些水通道插入顶膜，从而在不影响钠离子处理的情况下抑制水重吸收。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在有意识的狗中，用 30 mL/kg (po) 和精氨酸加压素 (AVP) 处理的水 (0.4 μg/kg 在油中，皮下注射) lixivaptan (1、3 和 10 mg/kg po) )相对于AVP处理的载体组增加Uvol，分别增加了438、1018和1133%，而Uosm从1222 mOsm/kg(载水和AVP处理的载体)降低分别为307、221和175 mOsm/kg。缺乏 AVP 的纯合子 Brattleboro 中，lixivaptan 以 10 mg/kg po（即，产生 V2 多重抗剂活性的剂量的 10 倍） bid 持续 5 天，显示出持续的多重抗剂作用而没有激动剂作用的证据在随机双盲梯度对照递增单剂量研究中，患者(制剂前一夜禁食)小鼠30、75或150 mg lixivaptan。所有这些增加剂量都会增加尿流量和血清钠浓度，并产生显着的剂量相关性尿渗透压降低[1]。在其充血性心力衰竭、肝肿瘤腹水或抗利尿代谢不当综合征的患者中进行的II期临床试验表明，lixivaptan增加水清除率而不是影响肾钠排泄或激活神经激素系统[2]。
常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是由PKD1或PKD2基因突变引起的，其特征是囊肿的发育和生长导致进行性肾脏增大。静息时胞质钙的减少和与加压素的强补作用相关的cAMP水平的升高是ADPKD的两个主要生化缺陷。本研究表明，在两种人类PKD动物模型中，使用新型V2R拮抗剂利西伐坦联合拟钙化剂R-568，共同靶向抗利尿素V2受体（V2R）和钙敏感受体这两种gpcr，可减少囊肿的进展。根据计算模型结果和初步临床证据，与托尔伐坦相比，利西伐坦预计具有更安全的肝脏特征，托尔伐坦是唯一被批准延缓PKD进展的药物。PCK大鼠和Pkd1RC/RC小鼠同窝同伴分别单独或联合饲喂Lixivaptan（0.5%）和R-568（大鼠0.025%，小鼠0.04%），连续7周或13周。在PCK大鼠中，与未治疗的动物相比，联合治疗显著减少了肾脏重量、囊肿和纤维化体积，分别减少了20%、49%和73%。在Pkd1RC/RC小鼠中，相同的参数分别减少了20%、56%和69%。在这两种情况下，联合治疗在名义上似乎比单独使用药物更有效。这些数据指出了两种现有药物在PKD治疗中的有趣新应用。这些动物实验表明，这两种化合物之间的潜在协同作用，如果在适当的临床研究中得到证实，将代表着ADPKD治疗的一个可喜的进展. Lixivaptan 的体内疗效已在多种动物模型和临床研究中得到证实。在大鼠和犬类中，口服lixivaptan可显著增加尿量并降低尿渗透压。在一项使用多囊肾病PCK大鼠模型的关键研究中，喂食含0.5% lixivaptan饲料8周的大鼠与对照组相比，肾脏重量/体重比降低了26%（p < 0.01），肾脏囊性评分降低了54%（p < 0.001），肾脏cAMP水平降低了23%（p < 0.05），血浆肌酐降低了13%（p < 0.001）。这些效应与24小时尿量增加3倍相关。在人类II期临床试验中，lixivaptan能有效增加水的清除，且不影响肾脏钠排泄或激活神经激素系统，患者包括充血性心力衰竭、肝硬化伴腹水或SIADH患者。与传统的利尿剂不同，lixivaptan特异性地促进水利尿，因此在治疗伴有等容量性或高容量性低钠血症的水潴留疾病方面特别有价值。 |
| 酶活实验 |
Lixivaptan 对加压素V2受体的结合亲和力和选择性是通过竞争性放射性配体结合实验确定的。在这些基于细胞的实验中，表达人或大鼠V2受体的细胞膜与放射性标记的精氨酸加压素以及不同浓度的lixivaptan一起孵育。计算出置换50%结合配体所需的浓度（IC₅₀）：对人V2受体为1.2 nM，对大鼠V2受体为2.3 nM。在人细胞中，V2相对于V1a受体的选择性比至少为100倍，证实了其对V2亚型的特异性。这些实验表明，lixivaptan通过直接结合V2受体的正构位点作为竞争性拮抗剂，从而阻止加压素激活受体及其下游G蛋白信号级联反应。
|
| 细胞实验 |
细胞制备[3]
将MCD4细胞接种于60 mm培养皿中，在基础条件下或100 nM dDAVP刺激1h和/或100 nM 利西普坦处理1h。随后，细胞在细胞分离缓冲液（20 mM NaCl, 130 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH 7.5）中均质，其中存在蛋白酶（1 mM PMSF， 2 mg/mL lepeptin和2 mg/mL pepstatin A）和磷酸酶（10 mM NaF和1 mM正钒酸钠）抑制剂。所得匀浆以80%振幅超声10 s。在4°C下，12,000× g离心10分钟，去除细胞碎片。收集上清液用于免疫印迹实验。 荧光共振能量转移测量[3] 为了评估细胞内cAMP水平，荧光共振能量转移（FRET）实验进行。简单地说，将MCD4细胞在37℃、5% CO2条件下接种到20 mm玻璃盖上，用编码H96探针的质粒进行瞬时转染，该探针含有Epac1在青色荧光蛋白（CFP）和cp173Venus-Venus之间的cAMP结合序列。转染后48 h进行实验。将细胞置于基础条件下或100 nM dDAVP刺激1 h和/或100 nM Lixivaptan处理1 h。 透水性测定[3] 通过视频成像实验测量渗透水的渗透性。MCD4细胞在40 mm玻璃罩上生长，并在37°C， 5% CO2的DMEM中加载10µM透膜钙素绿- am，培养45分钟。将细胞置于基础条件下或100 nM dDAVP刺激1h和/或100 nM Lixivaptan/利西普坦处理1h。载染细胞的盖片安装在灌注室中，使用倒置显微镜进行测量，配备单细胞荧光测量和成像分析。用40×油浸物镜（数值孔径NA = 1.30）照射样品。钙素绿- am负载样品在490 nm处被激发。发射的荧光通过一个二色镜，在515 nm处过滤，并由冷却的ECCD相机捕获。荧光测量，以下iso- 290 mOsm；140 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 10 mM Hepes, 5 mM Glucose)或高渗(460 mOsm；等渗溶液加入135 mM甘露醇)溶液，使用Metafluor®软件v7.8.1.0进行。Calcein-AM是一种非荧光膜渗透染料，具有猝灭能力，在细胞内酯酶诱导乙酰氧基甲酯水解后转化为绿色荧光染料。暴露在高渗溶液中会导致水外流，导致细胞收缩，从而导致钙黄蛋白浓度增加、猝灭和荧光强度最终降低。荧光强度曲线的最佳拟合tau值与水的流出速度成正比，间接表明AQP2对水的渗透性。用时间常数（Ki, s−1）测量细胞收缩的时间过程。 现有的摘要未详细提供lixivaptan 的详细原代细胞实验方案，但其机制已在肾集合管细胞模型中得到研究。在这些系统中，lixivaptan被证明可以阻断加压素诱导的水通道蛋白-2（AQP2）向顶膜的转运。这通过使用免疫荧光显微镜评估AQP2的细胞定位，或通过定量加压素刺激后质膜组分中AQP2的表达来测量。Lixivaptan对AQP2易位的阻断阻止了水的重吸收，这是其水利尿作用的细胞学基础。所提供的文献中未描述其他详细的基于细胞的实验方案（如活力、增殖或细胞毒性试验）。 |
| 动物实验 |
这些动物被自由采食磨碎的啮齿动物饲料。在4周龄时，它们被分为四组，分别喂食对照饲料或含有Lixivaptan和/或R568的饲料。大鼠（n = 80，每组每种性别10只）分别接受含有0.5% Lixivaptan、0.025% R568、0.5% Lixivaptan和0.025% R568的磨碎啮齿动物饲料，或不含药物的啮齿动物饲料（对照组），持续7周。小鼠（n = 80，每组10只，雌雄各半）分别饲喂含0.5%利西伐坦、0.04% R568、0.5%利西伐坦和0.04% R568混合的啮齿动物饲料，或不含药物的啮齿动物饲料（对照组），持续13周。在预定处死前一周，将动物置于代谢笼中收集24小时尿液。在10周龄（大鼠）或16周龄（小鼠）时，称量动物体重，并通过腹腔注射氯胺酮（90 mg/kg）和赛拉嗪（10 mg/kg）进行麻醉。通过心脏穿刺采集血液，用于测定血浆钙、肌酐和尿素水平。将右肾置于预先称重的装有 10% 甲醛/磷酸盐缓冲液（pH 7.4）的小瓶中。将组织包埋于石蜡中，用于组织学和组织形态计量学分析。将左肾立即置于液氮中冷冻，用于 cAMP 或 PKA 活性测定。[4]
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
Lixivaptan 口服后吸收迅速，在给药后1小时内观察到血药浓度达峰。该药物主要通过细胞色素P450系统代谢，主要通过CYP3A4，其次通过CYP2C8和CYP3A5。与强效CYP3A4抑制剂合用可使lixivaptan的暴露量增加三倍，而与CYP3A诱导剂合用可使暴露量减少约30%。该化合物已在一项2期临床试验（ELiSA研究）中进行研究，旨在表征其在患有不同阶段慢性肾脏病（CKD1、CKD2和CKD3）的ADPKD受试者中的药代动力学特征。现有搜索结果中未提供半衰期、分布容积、口服生物利用度等详细参数。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床试验中，Lixivaptan 的总体耐受性良好。最常报告的不良反应包括口渴感增加（烦渴）、脱水、恶心和头痛。一些研究还报告了尿路感染发生率增加。重要的是，初步的体外和计算机模拟证据表明，在治疗ADPKD的各自治疗剂量下，lixivaptan引起肝毒性的可能性低于相关的V2拮抗剂托伐普坦。这一点意义重大，因为托伐普坦带有FDA关于潜在肝损伤的黑框警告。现有文献中未报告具体的LD₅₀、器官特异性毒性数据或血浆蛋白结合值。ELiSA临床试验方案排除了有临床意义肝病或肝功能异常的受试者，表明肝功能是一个关键的安全性监测参数。
|
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
药物适应症
已研究用于治疗低钠血症和充血性心力衰竭。 治疗低钠血症。 利西伐坦（VPA-985）由百健艾迪克和卡迪奥金公司开发，并获得惠氏（现为辉瑞公司的一部分）的授权。它是一种非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，用于潜在口服治疗与心力衰竭相关的低钠血症。精氨酸血管加压素是天然的V2受体配体，它通过激活肾脏集合管中表达的V2受体来刺激水的重吸收。在临床前研究中，利西伐坦在体外显示出对V2受体的竞争性拮抗活性，并增加了大鼠和犬的尿量，降低了尿渗透压。目前正在评估利西伐坦在伴有水过多和低钠血症的患者中的治疗益处。在充血性心力衰竭、伴有腹水的肝硬化或抗利尿激素分泌异常综合征患者中进行的II期临床试验表明，与传统利尿剂不同，利西伐坦可在不影响肾脏钠排泄或激活神经激素系统的情况下增加水的清除率。利西伐坦与利尿剂呋塞米联合用药已在大鼠和健康志愿者中进行过试验，两种药物均耐受良好。正在进行的III期临床试验将确定利西伐坦在低钠血症治疗中的作用，尤其是在伴有心力衰竭的情况下。[2] 背景与机制： 加压素（抗利尿激素）通过与肾脏集合管中的V2受体结合来维持机体水平衡，刺激水通道蛋白-2的插入并增加水重吸收。在心力衰竭、肝硬化、SIADH和ADPKD等疾病中，不适当的加压素活性导致水潴留和低钠血症，或通过cAMP积累促进囊肿生长。Lixivaptan可拮抗这一通路，在不丢失钠离子的情况下促进水利尿。 临床开发： Lixivaptan已经过广泛的临床评估，在其开发计划中进行了36项临床研究，并对超过1600名受试者进行了给药。它已被授予治疗ADPKD的孤儿药资格认定。ELiSA研究（NCT03487913）是一项2期、开放标签试验，旨在进一步评估lixivaptan在患有1-3期慢性肾脏病的ADPKD患者中的安全性、药代动力学和药效学。 监管状态： 虽然lixivaptan先前因低钠血症接受审评，但其用于ADPKD的开发仍在进行中，由于肝损伤风险可能降低，它有可能提供一种比托伐普坦更安全的替代选择。 药物相互作用： 当lixivaptan与强CYP3A4抑制剂（可能使药物暴露量增加三倍）或诱导剂（可能使暴露量减少30%）合用时，建议谨慎。 |
| 分子式 |
C27H21CLFN3O2
|
|---|---|
| 分子量 |
473.92594
|
| 精确质量 |
473.13
|
| 元素分析 |
C, 68.43; H, 4.47; Cl, 7.48; F, 4.01; N, 8.87; O, 6.75
|
| CAS号 |
168079-32-1
|
| PubChem CID |
172997
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
626.5±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
332.7±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.658
|
| LogP |
7.23
|
| tPSA |
57.83
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
753
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1=C(Cl)C=C(NC(C2=CC(F)=CC=C2C)=O)C=C1)N(C3)C4=CC=CC=C4CN5C3=CC=C5
|
| InChi Key |
PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H21ClFN3O2/c1-17-8-9-19(29)13-23(17)26(33)30-20-10-11-22(24(28)14-20)27(34)32-16-21-6-4-12-31(21)15-18-5-2-3-7-25(18)32/h2-14H,15-16H2,1H3,(H,30,33)
|
| 化学名 |
N-[3-chloro-4-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carbonyl)phenyl]-5-fluoro-2-methylbenzamide
|
| 别名 |
VPA-985; VPA985; Lixivaptan; 168079-32-1 Lixivaptan; 168079-32-1; VPA-985; Lixar; WAY-VPA-985; VPA985; CRTX-080; Lixivaptan [USAN:INN]; WAY VPA-985; WAY-VPA 985; WAY VPA 985; CRTX-080; CRTX080; CRTX 080; Lixivaptan
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~95 mg/mL (~200.5 mM)
Ethanol: ~7 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1100 mL | 10.5501 mL | 21.1002 mL | |
| 5 mM | 0.4220 mL | 2.1100 mL | 4.2200 mL | |
| 10 mM | 0.2110 mL | 1.0550 mL | 2.1100 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01055912 | Completed | Drug: Lixivaptan Drug: Placebo |
Congestive Heart Failure | CardioKine Inc. | January 2010 | Phase 2 |
| NCT00876798 | Completed | Drug: Lixivaptan Drug: Placebo |
Euvolemic Hyponatremia | CardioKine Inc. | June 2009 | Phase 3 |
| NCT00578695 | Completed | Drug: lixivaptan Drug: Placebo |
Hyponatremia | CardioKine Inc. | January 2007 | Phase 3 |
| NCT00675701 | Completed | Drug: placebo Drug: lixivaptan Drug: moxifloxacin |
Healthy | CardioKine Inc. | May 2008 | Phase 1 |
| NCT03487913 | Completed | Drug: Lixivaptan | Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease |
Palladio Biosciences | September 14, 2018 | Phase 2 |
V1b Receptor antagonist-1
ML389
Niravoline
XYDC2050
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
