KD: 7.9 nM (factor B)[2] IC50: 10 nM (factor B)[2]
- Iptacopan (LNP023) hydrochloride targets Complement Factor B (FB), a key serine protease in the alternative complement pathway (AP). The IC₅₀ value for inhibiting FB is reported in structure-activity optimization studies, with LNP023 showing potent FB inhibitory activity (IC₅₀ data consistent with the optimized small-molecule FB inhibitor profile in Factor B inhibition assays) [2]
- Iptacopan (LNP023) hydrochloride specifically inhibits Complement Factor B (FB), which is essential for the formation of AP C3 and C5 convertases. High-throughput screening (HTS) and X-ray cocrystal structure-guided optimization confirmed its selective binding to FB, with inhibitory potency optimized to meet preclinical therapeutic requirements [3]

1. 抑制C3肾小球病（C3G）患者血清中的C3转化酶活性：将LNP023 以1.1 µM和3.3 µM的浓度与C3G患者血清共孵育，可有效阻断AP介导的C3降解（通过免疫固定电泳检测）。该抑制效果与阳性对照（EDTA，可完全阻断AP）相当，且优于仅阻断经典/凝集素途径的对照（Mg²⁺-EGTA，不影响AP） [2]
2. 防止人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）红细胞溶血：将LNP023 以1 µM的浓度与PNH患者红细胞（来自3例PNH患者，重复检测2~14次）及患者血清共孵育，可显著降低红细胞溶血率。剂量效应曲线显示，LNP023 对PNH红细胞溶血的抑制活性与因子D（FD）抑制剂、抗C5抗体相当 [2]
3. 抑制肾炎因子（nephritic factor）稳定的C3转化酶活性：将包被有预形成C3转化酶的绵羊红细胞与C3G患者血清IgG（用于稳定C3转化酶）及0.15 µM的LNP023 共孵育。结果显示，LNP023 可显著降低肾炎因子稳定的C3转化酶的稳定性（以% Z = Z₁₅min/Z₀min × 100计算），证实其可干扰AP C3转化酶的功能 [2]
4. 选择性抑制FB：LNP023 经HTS筛选发现，结合FB-抑制剂复合物的X射线共晶结构进行优化，对FB的选择性显著高于其他丝氨酸蛋白酶，对经典/凝集素途径的蛋白酶无明显脱靶抑制，明确其AP特异性抑制特征 [3]
在 50% 的人血清中，iptacopan (LNP023) 可有效防止补体旁路途径 (AP) 引起的膜攻击复合物 (MAC) 的形成（IC50 值：130 nM）[2]。在 41 种人类蛋白酶中，iptacopan (LNP023) 的 IC50 值 >30 μM，与其他蛋白酶（包括 AP 蛋白因子 D (>100 μM)）相比具有优异的选择性 [3]。

1. 在KRN诱导的关节炎小鼠模型（C57BL/6小鼠）中的疗效：首次给药1 h后，通过注射KRN/I-Ag7血清诱导关节炎，LNP023 以20 mg/kg、60 mg/kg、180 mg/kg的剂量每日两次（b.i.d.）口服给药（每组n=8），结果显示： - 与溶剂对照组相比，LNP023 可剂量依赖性降低疾病评分（通过关节肿胀评估）； - 关节组织中AP激活产物（Ba、C3d、C5a）的水平显著降低； - 组织学改善：给药6天后，炎症细胞浸润减少、骨侵蚀减轻、蛋白多糖保留增加（通过H&E和番红O染色评估），差异具有统计学意义（与溶剂组相比，P < 0.001，P < 0.0001） [2]
2. 在被动Heymann肾炎大鼠模型（膜性肾病模型）中的疗效：通过注射抗Fx1A抗体血清诱导膜性肾病，对照组注射正常血清（n=5），LNP023 以20 mg/kg、60 mg/kg的剂量每日两次口服给药，分为两种方案： - 预防性给药（从第0天开始）：持续15天，可降低尿蛋白/肌酐比值（UTP/UCREA），并防止肾小球病变（肾小球增大、基底膜增厚）和肾小管变性（通过H&E染色评估）； - 治疗性给药（从疾病诱导后第6天开始）：持续8天，可显著降低已形成的蛋白尿，并减少肾小球C3沉积（组织学评分，代表性染色显示C3沉积较溶剂组减少），差异具有统计学意义（与溶剂组相比，P < 0.05，P < 0.01，P < 0.001；每组n=9） [2]

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在大鼠膜性肾病实验模型中，diptacopan（LNP023；20-180 mg/kg；口服）在预防和治疗剂量下均有效，并可预防 KRN (150 μL) 诱导的小鼠关节炎 [2]。口服给药后（狗 10 mg/kg，大鼠30毫克/千克）[3]。 ?Iptacopan 是由静脉内给药（狗 1.0 mg/kg，大鼠 0.1 mg/kg）后的大分布体积（2.3 和 0.6 L/kg）和高血浆清除率（分别为 8 和 2 mL/min/kg）引起的[3]。

1. 补体因子B（FB）丝氨酸蛋白酶活性实验：将重组人FB与特异性肽底物（对应AP级联中FB的切割位点）在FB活性优化缓冲液中孵育，加入系列浓度（亚纳摩尔至微摩尔级）的LNP023，37°C孵育特定时间后，通过检测特定波长下的吸光度量化切割底物的生成量（反映FB酶活性）。通过FB活性抑制率与LNP023 浓度的剂量效应曲线计算IC₅₀，证实LNP023 对FB具有强效、可逆的抑制活性 [2]
2. FB结合实验（X射线晶体学指导）：将纯化人FB与LNP023 形成复合物并结晶，收集X射线衍射数据（初始FB-抑制剂复合物的分辨率可达1.64 Å）以解析结合模式。结果显示，LNP023 结合于FB的活性中心，与催化残基（His57、Ser195）及S1口袋关键残基相互作用，这是其抑制特异性的核心机制，该结合模式为LNP023 potency和选择性的进一步优化提供了依据 [2, 3]

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体外抑制试验[2]
通过使用CVF:Bb作为C3转化酶的稳定替代物和纯化的内源性C3作为底物，或者通过使用FB和Cy5标记的小分子抑制剂作为探针的竞争结合测定来测试化合物的FB抑制。通过酵母多糖A诱导的MAC形成，在50%的人血清或50%的人全血中测量AP抑制。将血清或全血与化合物预孵育30分钟，然后转移到酵母多糖A包被的平板上。通过ELISA用抗C9新表位抗体检测MAC形成。以类似的方式测量小鼠血清中的AP补体沉积，不同之处在于检测C3b沉积而不是MAC形成。SI附录中提供了有关蛋白质纯化和所有体外测定的更多详细信息。

1. PNH红细胞溶血实验：从PNH患者血液中分离红细胞并洗涤去除血浆成分，将红细胞重悬于含Mg²⁺（支持AP激活）的缓冲液中，加入PNH患者血清（提供补体成分）及系列浓度（0.1~10 µM）的LNP023，37°C孵育固定时间后，通过流式细胞术（FACS）检测红细胞膜完整性标志物，量化溶血率。结果证实LNP023 可剂量依赖性抑制PNH红细胞溶血，1 µM浓度时即具有显著疗效 [2]
2. 绵羊红细胞C3转化酶实验：将绵羊红细胞与纯化C3b、FB在FD存在下孵育，包被形成AP C3转化酶（C3bBb）；随后加入0.15 µM的LNP023 及C3G患者血清IgG（稳定C3转化酶），37°C孵育15 min后，通过检测C3切割产物量化活性C3转化酶的量。结果显示LNP023 可降低肾炎因子稳定的C3转化酶的稳定性，证实其在细胞体系中可靶向AP C3转化酶功能 [2]

动物/疾病模型： KRN诱导关节炎的C57BL/6小鼠[2]
剂量： 20、60和180 mg/kg：灌胃给药（po）；每日两次（bid），持续14天
实验结果： 阻断KRN诱导的关节炎。

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1. KRN诱导的关节炎小鼠模型（C57BL/6小鼠）： - 疾病诱导：小鼠在首次给予LNP023 1小时后注射KRN/I-Ag7血清以诱导关节炎； - 给药方案：LNP023以20 mg/kg、60 mg/kg和180 mg/kg的剂量每日两次（bid）灌胃给药，持续6天。设置溶剂对照组（每组n=8只小鼠）； - 样本采集：第 6 天处死小鼠。采集关节组织用于补体激活产物（Ba、C3d、C5a）的测定和组织学分析（H&E 和番红 O 染色）[2]
2. 被动性 Heymann 肾炎大鼠模型（Sprague-Dawley 大鼠）： - 疾病诱导：给大鼠注射抗 1A 组分（抗 Fx1A）抗体血清以诱导膜性肾病。对照组注射正常血清（n=5）； - 给药方案： - 预防性给药：从第 0 天开始，每天两次口服 LNP023，剂量分别为 20 mg/kg 和 60 mg/kg（每组 n=9），持续 15 天； - 治疗剂量：从第6天（疾病发作后）开始，以20 mg/kg和60 mg/kg的剂量，每日两次口服LNP023，持续8天（每组n=9）；- 样本采集：定期收集尿液，测定尿蛋白/肌酐比值（UTP/UCREA）。在第14天（治疗组）或第15天（预防组），处死大鼠，并收集肾脏组织进行组织学分析（肾小球病变、肾小管变性）和肾小球C3沉积评估[2]

吸收、分布和排泄
口服后，伊普他考泮的血浆浓度峰值约为给药后2小时。按照推荐的每日两次、每次200毫克的给药方案，大约5天即可达到稳态，且药物蓄积量较小（1.4倍）。一项针对健康志愿者的食物影响研究表明，高脂饮食对伊普他考泮的暴露量没有产生具有临床意义的影响。
在一项人体研究中，单次口服100毫克[¹⁴C]-伊普他考泮后，放射性物质（伊普他考泮及其代谢物）的平均总排泄量为：粪便中71.5%，尿液中24.8%，总平均排泄量超过给药剂量的96%。具体而言，17.9% 的剂量以原药伊普他考潘的形式经尿液排出，16.8% 的剂量以原药伊普他考潘的形式经粪便排出。
每日两次服用 200 mg 伊普他考潘后，稳态表观分布容积约为 288 L。
每日两次服用 200 mg 伊普他考潘后，稳态清除率为 7.96 L/h。

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代谢/代谢物
代谢是伊普他考潘的主要消除途径，约 50% 的剂量归因于氧化途径。伊普他考潘的代谢包括 N-去烷基化、O-去乙基化、氧化和脱氢，主要由 CYP2C8 驱动 (98%)，CYP2D6 的贡献较小 (2%)。伊普他考泮主要通过UGT1A1、UGT1A3和UGT1A8的葡萄糖醛酸化作用进行II期代谢。在血浆中，伊普他考泮是主要成分，占药物相关物质的83%。血浆中仅检测到两种酰基葡萄糖醛酸苷代谢物，含量较低，分别占药物相关物质的8%和5%。伊普他考泮代谢物不具有药理活性。

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生物半衰期
每日两次服用200 mg伊普他考泮后，其稳态半衰期(t_1/2)约为25小时。

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用伊普他可泮的信息。生产商指出，在治疗期间以及末次给药后5天内应停止哺乳。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
蛋白结合
伊普他可泮的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，这是由于其与体循环中的靶因子B结合所致。在相关的临床血浆浓度下，体外伊普他可泮的蛋白结合率为75%至93%。

[1]. Expanding Complement Therapeutics for the Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Semin Hematol. 2018 Jul;55(3):167-175.

[2]. Small-molecule Factor B Inhibitor for the Treatment of Complement-Mediated Diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Apr 16;116(16):7926-7931.

[3]. Discovery of 4-((2 S,4 S)-4-Ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1 H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic Acid (LNP023), a Factor B Inhibitor Specifically Designed To Be Applicable to Treating a Diverse Array of Complement Mediated Diseases. J Med Chem. 2020 Jun 11;63(11):5697-5722.

伊普他可泮（Iptacopan）属于吲哚类化合物，其结构为1H-吲哚，在4、5和6位分别被[(2S,4S)-2-(4-羧基苯基)-4-乙氧基哌啶-1-基]甲基、甲氧基和甲基取代。它是一种强效的补体因子B抑制剂（IC50 = 10 nM），并具有潜在的免疫调节活性。它既是补体因子B抑制剂，也是免疫调节剂。伊普他可泮属于苯甲酸类、哌啶类、醚类、吲哚类、二醚类、单羧酸类和叔胺类化合物。它是iptacopan(1+)的共轭碱。
Iptacopan是一种小分子B因子抑制剂，此前曾被研究作为治疗罕见血液疾病阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的潜在药物，其作用机制是通过抑制补体因子B。B因子是替代补体途径的正向调节因子，它能激活C3转化酶，进而激活C5转化酶。这对于PNH尤为重要，因为PNH的疾病标志之一是PIGA基因突变。由于这种突变，所有子代红细胞都将缺乏糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，而这些蛋白通常锚定两种膜蛋白CD55和CD59，从而保护血细胞免受替代补体途径的攻击。此外，iptacopan的优势在于它靶向B因子，仅影响替代补体途径，而不会影响经典补体途径和凝集素途径，从而使机体仍能对病原体产生足够的免疫反应。 2023年12月6日，商品名为Fabhalta的伊普他可潘（Iptacopan）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。该批准基于III期APPL-PNH和APPOINT-PNH研究的良好结果，这两项研究分别显示82.3%和77.5%的患者在无需输血的情况下实现了持续的血红蛋白水平改善。
伊普他可潘是一种口服的小分子补体因子B（FB）抑制剂，具有潜在的免疫调节活性。给药后，伊普他可潘与FB结合，阻止替代途径（AP）C3转化酶（C3bBb）的形成。这限制了C3裂解为活性片段C3b，并可能预防某些补体驱动疾病（例如阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)）中C3b介导的血管外溶血。

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药物适应症
伊普他考泮适用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗

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作用机制
伊普他考泮与替代补体途径的B因子结合，调节C3的裂解、下游效应分子的生成以及末端途径的放大。在阵发性睡眠性血红蛋白尿症中，血管内溶血 (IVH) 由下游膜攻击复合物 (MAC) 介导，而血管外溶血 (EVH) 则由C3b调理作用促进。伊普他可泮通过作用于补体级联反应的替代途径，控制C3b介导的脑室外出血（EVH）和末端补体介导的脑室内出血（IVH）。

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药效学
在健康志愿者中，单次服用伊普他可泮后约2小时，替代补体途径生物标志物、体外替代途径检测以及血浆Bb（B因子片段）水平开始受到抑制。在接受抗C5治疗和伊普他可泮（200 mg，每日两次）联合治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者中，第8天首次观察时，体外替代途径检测和血浆Bb水平较基线分别下降了54.1%和56.1%。在未接受治疗的PNH患者中，接受伊普他可泮（200 mg，每日两次）治疗4周后，首次观察时，这些相同的生物标志物较基线分别下降了78.4%和58.9%。在接受抗C5治疗和每日两次FABHALTA 200 mg治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者中，基线时平均PNH红细胞克隆大小为54.8%，13周后增至89.2%；基线时PNH II型和III型红细胞伴C3沉积的比例为12.4%，13周后降至0.2%。在未接受治疗的PNH患者中，基线时平均PNH红细胞克隆大小为49.1%，12周后增至91.1%；由于脑室内出血（IVH）占主导地位，该人群中PNH II型和III型红细胞伴C3沉积的比例可忽略不计。伊普他可泮可降低血清乳酸脱氢酶（LDH）水平。在既往接受过依库珠单抗治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 患者中，所有接受每日两次 200 mg FABHALTA 治疗的患者在 13 周时乳酸脱氢酶 (LDH) 水平降至正常值上限 (ULN) 的 1.5 倍以下。在初治 PNH 患者中，每日两次 200 mg 伊普他考泮在 12 周后使 LDH 水平较基线降低 60% 以上，并在 2 年的研究结束时仍维持该疗效。在一项针对健康志愿者的 QTc 间期临床研究中，单次服用高达 1200 mg 的超治疗剂量伊普他考泮（其峰值浓度超过正常值上限的 4 倍）未对心脏复极化或 QT 间期产生影响。<1 小时>1. 作用机制：盐酸伊普他考泮 (LNP023) 抑制补体因子 B (FB)，从而阻断替代补体途径 (AP)。通过靶向FB，LNP023可阻止AP C3转化酶（C3bBb）和C5转化酶的形成，从而抑制AP介导的补体激活（例如，C3沉积、MAC组装）和下游病理过程（例如，溶血、炎症、组织损伤）[2, 3]
2. 治疗适应症：LNP023正在开发用于治疗补体介导的疾病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、C3肾小球病（C3G）、非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）、膜性肾病、类风湿性关节炎（以KRN诱导的关节炎为模型）和年龄相关性黄斑变性（AMD）[2, 3]
3. 药物特性：LNP023是一种口服生物利用度高的选择性小分子FB抑制剂。该化合物通过高通量筛选 (HTS) 鉴定，并利用 FB-抑制剂复合物的 X 射线共晶结构信息进行优化，确保了其对 FB 的高效特异性抑制作用 [3]
4. 临床前疗效亮点：在临床前模型中，LNP023 显示出预防和治疗功效（例如，降低肾病大鼠的蛋白尿，减轻关节炎小鼠的关节炎症），并能有效抑制人血清中的 AP 活化（例如，C3G、PNH），支持其临床开发 [2]
5. 文献 [1] (Semin Hematol. 2018) 主要关注 PNH 的补体疗法，但未提及盐酸伊普他考泮 (LNP023) 或其相关特性 [1]

C25H30N2O4

422.516706943512

422.22

C, 71.07; H, 7.16; N, 6.63; O, 15.15

1644670-37-0

Iptacopan hydrochloride;1646321-63-2

90467622

Off-white to gray solid powder

1.8

74.8Ų

2

5

7

31

594

2

CCO[C@H]1CCN([C@@H](C1)C2=CC=C(C=C2)C(=O)O)CC3=C(C=C(C4=C3C=CN4)C)OC

RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N

InChI=1S/C25H30N2O4/c1-4-31-19-10-12-27(22(14-19)17-5-7-18(8-6-17)25(28)29)15-21-20-9-11-26-24(20)16(2)13-23(21)30-3/h5-9,11,13,19,22,26H,4,10,12,14-15H2,1-3H3,(H,28,29)/t19-,22-/m0/s1

4-((2S,4S)-4-ethoxy-1-((5-methoxy-7-methyl-1H-indol-4-yl)methyl)piperidin-2-yl)benzoic acid

LNP023; Iptacopan; LNP-023; LNP 023; Fabhalta

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~118.34 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。