Losmapimod (GW0856553X; SB0856553)   中文名称: 洛批莫德

p38α (pKi = 8.1); p38β (pKi = 7.6)
Losmapimod (GW0856553X; SB0856553) acts as a selective inhibitor of p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK), with an IC50 value of 11 nM for the α isoform of p38 MAPK and 16 nM for the β isoform of p38 MAPK [3]

Losmapimod (GW856553X、GW856553、GSK-AHAB) 是一种选择性、有效、口服活性的 p38 MAPK 抑制剂。

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由于p38信号也能诱导细胞凋亡，研究人员想知道p38抑制是否也能阻止dux4介导的细胞死亡。研究人员之所以选择测试p38α/β抑制剂Losmapimod，是因为它目前正在临床试验中作为FSHD的治疗方法进行研究（NCT04003974）。p38抑制已被证明可阻止FSHD患者源性肌管中DUX4的表达，从而防止细胞死亡(Oliva等人，2019；Rojas et al., 2020)；然而，DUX4在独立于DUX4表达的DUX4介导的细胞凋亡中的作用尚未被探索。正如预期的那样，losmapimod治疗并未影响多西环素诱导的DUX4表达（图S5D，E）。研究人员进行了与上述类似的活细胞成像实验，在强力霉素诱导的同时，用模拟、1µM或10µM losmapimod处理细胞。Losmapimod处理未诱导的iDUX4成肌细胞对细胞死亡没有影响，表明在这些浓度下缺乏毒性（图S5F）。值得注意的是，losmapimod治疗以剂量依赖的方式阻止了dux4介导的细胞死亡，正如活力染色（图7C，D）和Caspase 3/7染色（图7E，F）所证明的那样。研究人员得出结论，p38被DUX4表达激活，并参与DUX4依赖性的细胞凋亡，而不依赖于其控制DUX4表达的作用。有趣的是，与单独添加10µM SP600125和1µM losmapimod相比，同时添加10µM SP600125和1µM losmapimod显示dux4介导的细胞死亡减少（图7G，H）。这表明联合抑制JNK和p38信号传导可以增强对DUX4细胞毒性的保护作用

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Losmapimod抑制p38 MAPK阻止吉非替尼诱导的四倍体化[3]
研究人员发现，吉非替尼治疗可以通过吉非替尼耐药细胞中的p38 MAPK信号传导诱导四倍体化。因此，为了进一步研究抑制p38 MAPK是否可以阻止四倍体化，我们将HCC827GR和H1975细胞系分别用吉非替尼和/或p38 MAPK抑制剂（losmapimod或SB203580）处理24小时。结果显示，每种p38 MAPK抑制剂都可以消除吉非替尼诱导的两种抗性细胞系的四倍体化（图3A）。此外，Western blot分析显示，losmapimod可以抑制吉非替尼治疗诱导的p38 MAPK磷酸化。然而，吉非替尼诱导的MKK3/6磷酸化被losmapimod进一步上调，YAP磷酸化没有变化（图3B）。为了进一步研究吉非替尼诱导四倍体化的详细机制，研究人员在吉非替尼耐药细胞中检测了吉非替尼和/或losmapimod治疗后p-STAT3、p21和cyclin D1的表达。与四倍体化和p38 MAPK抑制的结果一致，Western blotting显示，在两种耐药细胞系中，吉非替尼处理后，STAT3的磷酸化以及p21和cyclin D1的表达均上调，并且losmapimod可以抑制上调（图3C）。所有这些结果表明，吉非替尼诱导的四倍体化需要p38 MAPK信号传导，并且可以被p38 MAPK抑制剂靶向。

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Losmapimod成功克服肺癌细胞对吉非替尼的耐药性[3]
基于先前的数据，研究人员确定了losmapimod是否可以克服吉非替尼耐药的人肺癌细胞中的吉非替尼耐药性。首先，研究人员用吉非替尼或losmapimod单独治疗HCC827GR和H1975细胞，然后联合使用。我们的研究结果显示，吉非替尼和losmapimod联合治疗显著降低了吉非替尼耐药细胞的非锚定依赖性细胞生长（图4A， B）和增殖（图4C）。然而，单独使用吉非替尼和losmapimod都不能抑制这两种类型的细胞增殖。为了检验吉非替尼和losmapimod联合治疗的效果，首先测定吉非替尼或losmapimod单独治疗在两种细胞中的IC50值（补充图2和表1），然后使用CompuSyn程序计算联合指数。结果显示，吉非替尼和losmapimod联合治疗可协同抑制细胞增殖，HCC827GR和H1975细胞系的联合指数分别为0.14和0.22（补充表2）。总之，我们的数据表明，losmapimod可能是克服非小细胞肺癌吉非替尼耐药的潜在药物。

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1. 在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（H1975GR和PC9GR）中，用Losmapimod（浓度分别为0.1 μM、1 μM和10 μM）处理可呈剂量依赖性显著降低细胞活力。与对照组相比，H1975GR细胞的活力分别下降约20%、45%和70%，PC9GR细胞的活力分别下降约15%、40%和65% [3]
2. 蛋白质印迹（Western blot）分析显示，Losmapimod（1 μM）可抑制吉非替尼耐药NSCLC细胞中p38 MAPK及其下游底物（包括热休克蛋白27（HSP27）和丝裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2（MAPKAPK2））的磷酸化。与未处理组相比，p-p38、p-HSP27和p-MAPKAPK2的磷酸化水平分别降低约60%、55%和50% [3]
3. 流式细胞术分析表明，Losmapimod（1 μM）可阻止吉非替尼耐药NSCLC细胞的四倍体化。四倍体细胞（DNA含量为4N）的比例从对照组的约35%降至Losmapimod处理组的12% [3]
4. 克隆形成实验显示，Losmapimod（0.1 μM、1 μM）可显著抑制吉非替尼耐药NSCLC细胞的克隆形成能力。与对照组相比，H1975GR细胞形成的克隆数分别减少约30%和60%，PC9GR细胞形成的克隆数分别减少约25%和55% [3]

Losmapimod 可显着提高自发性高血压脑卒中患者的生存率、内皮依赖性和非依赖性血管舒张以及肾功能指标，从而减轻血脂异常、高血压、心脏重塑、血浆肾素活性 (PRA)、醛固酮和白细胞介素 1β (IL-1β) -倾向大鼠(SHR-SP)。 [1]

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Losmapimod抑制非替尼耐药NSCLC PDX模型肿瘤生长[3]
为了进一步研究losmapimod的化疗效果及其临床相关性，研究人员使用内部生成的吉非替尼耐药PDX模型进行了体内实验。结果显示，单独使用losmapimod或联合使用吉非替尼可显著降低吉非替尼耐药NSCLC PDX肿瘤的体积和重量，而单独使用吉非替尼则没有效果（图6A-C）。此外，没有观察到小鼠体重的变化，表明毒性与不同处理无关（图6D）。此外，对收获的PDX肿瘤进行免疫组织化学分析，以评估cyclin D1， p-p38和Ki-67的表达水平（图6E， F）。我们的结果显示，与对照或吉非替尼治疗组相比，losmapimod治疗组和losmapimod与吉非替尼联合治疗组的cyclin D1， p-p38和Ki-67均显著降低。这些数据提供了强有力的证据，证明losmapimod可以作为临床治疗吉非替尼耐药肺癌的有希望的候选药物。

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1. 在由H1975GR细胞建立的裸鼠异种移植模型中，腹腔注射Losmapimod（10 mg/kg，每日1次，持续21天）可显著抑制肿瘤生长。Losmapimod处理组的肿瘤体积约为溶媒对照组的40%，肿瘤重量较对照组减少约50% [3]
2. 对异种移植模型肿瘤组织的免疫组织化学染色显示，Losmapimod（10 mg/kg）处理可降低p38 MAPK和HSP27的磷酸化水平。与溶媒组相比，p-p38和p-HSP27的免疫反应评分分别降低约55%和50% [3]
3. 在异种移植模型中，Losmapimod（10 mg/kg）还可减少肿瘤组织中四倍体细胞的比例。四倍体细胞的比例从对照组的约30%降至处理组的15% [3]

配体置换荧光偏振测定用于测定 p38β 和 p38 的抑制作用。

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1. p38 MAPK激酶活性测定采用放射测量法进行。将重组p38 MAPK（α或β亚型）与ATP（50 μM）、特异性肽底物（KKLNRTLNTI）以及不同浓度的Losmapimod（范围为0.1 nM至1 μM）在反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM DTT）中混合。加入酶启动反应，在30°C下孵育30分钟。孵育后，将反应混合物点样到P81磷酸纤维素纸上，用磷酸洗去未结合的ATP。使用闪烁计数器测量磷酸化肽的放射性，根据激酶活性的抑制情况计算Losmapimod对p38 α和β亚型的IC50值 [3]

活细胞成像[2]
细胞在黑壁、96孔板中培养，DUX4诱导后，同时加入SP600125或Losmapimod或DMSO（对照），同时加入Incucyte Cytotox Dye和Incucyte Caspase 3/7 Dye。使用IncuCyte活细胞成像系统每小时（图1H）或每2小时（图7）对细胞进行成像。使用Incucyte软件分析图像，量化Cytotox和caspase3 /7阳性细胞。

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流式细胞术用于细胞周期分析[3]
细胞以3 × 105个/皿的密度在60mm培养皿中孵育过夜。然后用载体、吉非替尼或吉非替尼与p38 MAPK抑制剂（SB203580或Losmapimod）联合处理细胞24小时。细胞胰蛋白酶化，用冷PBS洗涤两次，然后用70%乙醇在-20℃下固定过夜。细胞碘化丙啶染色，FACSCalibur流式细胞仪分析。然后使用CellQuest和Modfit LT V4.0软件对数据进行分析

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细胞活力测定[3]
采用MTT（3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑）测定法评价Losmapimod和/或吉非替尼的细胞毒性。简单地说，细胞（3 × 103个细胞/孔）在96孔板中通宵贴附。然后用载体、吉非替尼、p38 MAPK抑制剂（SB203580或losmapimod）或吉非替尼和p38 MAPK抑制剂的组合处理细胞72小时，并在37℃下将MTT （0.3 mg/mL）加入培养基中1小时。加入100 μL DMSO终止反应。在微孔板读取器上在490 nm处读取MTT formazan地层的光密度。吸光度值以未处理细胞的百分比归一化（设为100%）。

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锚定非依赖性细胞生长试验[3]
将细胞（8 × 103）悬浮在1 mL RPMI-1640/10% FBS/0.33%琼脂中，其中含有载体、吉非替尼、p38 MAPK抑制剂（SB203580或Losmapimod），或吉非替尼和p38 MAPK抑制剂的组合中，并在6孔板的每孔中三次将3 mL凝固的RPMI-1640/10% FBS/0.5%琼脂与载体、SB203580、Losmapimod和/或吉非替尼的浓度相同的琼脂上，培养3周。使用Images- pro Plus软件，通过显微镜捕获每口井5个独立视场的图像。利用Image J软件对菌落数量进行定量分析。

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1. 细胞活力测定：将吉非替尼耐药NSCLC细胞（H1975GR和PC9GR）以每孔5×10³个细胞的密度接种到96孔板中，过夜孵育。向孔中加入不同浓度的Losmapimod（0.1 μM、1 μM、10 μM），孵育72小时。孵育后，向每孔加入MTT试剂（5 mg/mL），继续孵育4小时。用二甲基亚砜（DMSO）溶解形成的甲瓒结晶，使用酶标仪在570 nm处测量吸光度。细胞活力以处理组吸光度与对照组吸光度的百分比表示 [3]
2. Western blot分析：用Losmapimod（1 μM）处理吉非替尼耐药NSCLC细胞24小时。收集细胞，用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞。采用BCA蛋白测定试剂盒测定细胞裂解液的蛋白质浓度。将等量蛋白质（30 μg）通过SDS-PAGE分离，转移到PVDF膜上。膜用5%脱脂牛奶在室温下封闭1小时，然后与抗p-p38、p38、p-HSP27、HSP27、p-MAPKAPK2、MAPKAPK2和β-肌动蛋白（β-actin）的一抗在4°C下孵育过夜。用TBST洗涤后，将膜与辣根过氧化物酶偶联的二抗在室温下孵育1小时。使用增强化学发光检测系统显示蛋白条带，并用ImageJ软件对条带强度进行定量分析 [3]
3. 四倍体流式细胞术分析：用Losmapimod（1 μM）处理吉非替尼耐药NSCLC细胞48小时。收集细胞，用PBS洗涤，然后用70%乙醇在-20°C下固定过夜。固定后，用PBS洗涤细胞，在室温下用碘化丙啶（PI）溶液（含RNase A）避光染色30分钟。使用流式细胞仪分析细胞的DNA含量，并用流式细胞术分析软件计算四倍体细胞（4N）的百分比 [3]
4. 克隆形成实验：将吉非替尼耐药NSCLC细胞以每孔200个细胞的密度接种到6孔板中，过夜孵育。然后用Losmapimod（0.1 μM、1 μM）处理细胞14天，每3天更换一次含药培养基。14天后，用甲醇固定细胞，并用结晶紫溶液染色。在显微镜下计数克隆（含50个以上细胞）的数量，克隆形成效率以形成的克隆数与对照组的百分比表示 [3]

雄性SHR-SP大鼠（n=70）根据体重分为五组（每组n=14），并随机分配至五种不同的饮食组：正常饮食对照组（ND）、高盐高脂饮食对照组（SFD）、SFD+GSK-AHAB（1.2 mg/kg/天）组、SFD+GSK-AHAB（12 mg/kg/天）组以及SFD+MK 966（18 mg/kg/天）组。所有药物均与SFD混合后口服。每组选取一部分动物（每组n=6）进行清醒状态下的平均动脉血压和心率测量。这些动物在麻醉后接受了无线遥测装置的植入手术。研究开始前，这些动物至少需要7天的恢复期。

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体内吉非替尼耐药NSCLC PDX模型[3]
此前，我们已自行构建了体内吉非替尼耐药NSCLC PDX模型（Zhang et al., 2015）。将吉非替尼耐药肿瘤组织块传代至40只小鼠体内进行研究。小鼠被分为四组（每组n = 10只小鼠）。这四组分别为：1）载体对照组；2）50 mg/kg吉非替尼组；3）12 mg/kg洛马匹莫组；以及4）50 mg/kg吉非替尼联合12 mg/kg洛马匹莫组（Willette et al., 2009）。当肿瘤体积达到约 25 mm³ 时，小鼠通过灌胃给予载体对照（5% 二甲基亚砜、50% 生理盐水和 50% PEG400）、吉非替尼和/或洛马匹莫德治疗。每周两次测量小鼠体重和肿瘤体积，并根据公式：长 × 宽² × 0.5 计算肿瘤体积。实验结束时，处死小鼠，取出肿瘤进行后续分析。1. 裸鼠异种移植模型建立：将 5×10⁶ 个 H1975GR 细胞（悬浮于 100 μL PBS 与 Matrigel 以 1:1 比例混合的溶液中）皮下注射到 6-8 周龄雌性 BALB/c 裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为两组（每组 n=6）：载体对照组和洛马匹莫德治疗组 [3]
2. 给药：将洛马匹莫德溶解于由 10% DMSO、40% PEG300 和 50% 生理盐水组成的载体中。洛马匹莫德治疗组每天腹腔注射一次洛马匹莫德，剂量为 10 mg/kg，连续 21 天。载体对照组按照相同的给药方案腹腔注射相同体积的载体 [3]
3. 肿瘤和小鼠监测：在治疗期间，每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积 (mm³) = (长 × 宽²)/2。每隔3天测量小鼠的体重，以监测潜在的毒性。治疗结束后，将小鼠安乐死，切除肿瘤，称重，并储存在-80°C下，用于后续的免疫组织化学分析[3]

这项 I 期研究旨在评估健康日本志愿者单次和重复口服洛马匹莫及其代谢物 GSK198602 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。受试者（n = 41）分别接受单次口服洛马匹莫（2.5、7.5 或 20 mg）或匹配安慰剂，连续 3 天（n = 20）；或每日两次口服洛马匹莫 7.5 mg 或匹配安慰剂，持续 14 天（n = 21）。评估指标包括最大血浆浓度 (Cmax)、达峰时间 (Tmax)、表观末端半衰期 (t1/2)、曲线下面积 (AUC) 以及 C 反应蛋白和磷酸化热休克蛋白 27 水平的变化。研究期间未发生严重不良事件，临床实验室参数、12 导联心电图和生命体征均未出现安全问题。洛马匹莫德的达峰时间 (Tmax) 为 3-4 小时，平均半衰期 (t1/2) 约为 7.9-9.0 小时，不同给药方案间口服给药后的 Tmax 和表观清除率无显著差异。健康日本志愿者对单次和重复口服洛马匹莫德的耐受性良好。GSK198602 的 Tmax 与洛马匹莫德相似，但半衰期略长。单次给药后，洛马匹莫德和 GSK198602 的 AUC 均呈剂量比例增加。重复给药后，谷浓度在 2 天内达到稳态，洛马匹莫德和 GSK198602 的累积比分别为 1.56 和 1.91。
参考文献：Clin Pharmacol Drug Dev. 2015 Jul;4(4):262-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27136906/

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目的：评估洛马匹莫德在面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 患者血液和肌肉中的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和靶点结合 (TE)。
方法：本研究包括 A 部分：10 名健康志愿者随机接受单次口服洛马匹莫德（7.5 mg，然后 15 mg；n = 8）或安慰剂（两个阶段；n = 2）；B 部分：15 名 FSHD 患者随机接受安慰剂（n = 3）、洛马匹莫德 7.5 mg（n = 6）或 15 mg（n = 6）治疗；C 部分：FSHD 患者接受开放标签的洛马匹莫德 15 mg 治疗（n = 5），每日两次，持续 14 天。在基线和第 14 天，对 FSHD 患者进行活检，分别取磁共振成像显示正常的肌肉（B 部分）和通过异常短时反转恢复序列 (STIR) 识别的受累肌肉（C 部分）。基于 pHSP27 与总 HSP27 的比值，评估肌肉和山梨醇刺激血液中的药代动力学 (PK) 和治疗效应 (TE)。
结果：健康志愿者和 FSHD 患者的 PK 特征相似，FSHD 患者（B 部分）服用 15 mg 药物后的平均 Cmax 和 AUC0-12 分别为 85.0 ± 16.7 ngh/mL 和 410 ± 50.3 ngh/mL。B 部分和 C 部分的 PK 结果相似，7.5 mg 的结果与 15 mg 的结果大致呈剂量比例关系。观察到肌肉中药物浓度呈剂量依赖性（42.1 ± 10.5 ng/g [7.5 mg] 至 97.2 ± 22.4 ng/g [15 mg]），血浆/肌肉浓度比值在给药后约 3.5 小时达到峰值浓度 (tmax) 时约为 0.67 至 1。在血液和肌肉中均观察到药物效应 (TE)。不良事件 (AE) 轻微且可自行缓解。
结论：洛马匹莫耐受性良好，未发生严重不良事件。观察到剂量依赖性药代动力学 (PK) 和药物效应。本研究支持将洛马匹莫推进至面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 的 II 期临床试验。
参考文献：Br J Clin Pharmacol. 2021 Dec;87(12):4658-4669. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33931884/

目的：本研究旨在评估单次静脉输注p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂洛马匹莫德的安全性和耐受性，以期快速达到治疗浓度，用于潜在的急性冠脉综合征适应症。研究对静脉给药后的药代动力学（PK）进行了表征，并探讨了洛马匹莫德与磷酸化热休克蛋白27（pHSP27）和高敏C反应蛋白之间的药代动力学/药效学（PK/PD）关系。方法：健康志愿者接受1 mg洛马匹莫德静脉输注（15分钟，n = 4）或3 mg洛马匹莫德静脉输注（15分钟，随后进行洗脱期），之后口服15 mg洛马匹莫德（PO，n = 12）。采用非房室模型计算药代动力学参数。利用建模和模拟方法探讨PK/PD关系。结果：未发生死亡、非致命性严重不良事件或导致停药的不良事件。头痛是唯一报告超过一次的不良事件（口服给药后 n = 3）。静脉注射 3 mg 和口服 15 mg 后，Cmax 分别为 59.4 和 45.9 μg/L，AUC0-∞ 分别为 171.1 和 528.0 μg/L。绝对口服生物利用度为 0.62 [90% 置信区间 (CI) 0.56, 0.68]。静脉注射 3 mg 和口服 15 mg 后，pHSP27 的最大降低幅度分别为 44%（95% CI 38%, 50%）和 55%（95% CI 50%, 59%），分别发生在 30 分钟和 4 小时。口服给药24小时后，高敏C反应蛋白水平下降17%（95% CI 9%, 24%）。直接链接最大抑制效应模型显示血浆浓度与pHSP27浓度相关。
结论：在健康志愿者中，单次静脉输注洛马匹莫德安全且耐受性良好，由于能快速起效，因此可能作为急性冠脉综合征的初始负荷剂量。
参考文献：Br J Clin Pharmacol. 2013 Jul;76(1):99-106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23215699/

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1. 在裸鼠异种移植模型中，洛马匹莫德（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续21天）未引起小鼠体重的显著变化。治疗组小鼠的体重在整个治疗期间与载体对照组相当[3]
2. 在实验期间，洛马匹莫治疗组小鼠未观察到明显的毒性反应（如嗜睡、食欲不振或行为异常）[3]
3. 文献中未提供洛马匹莫的血浆蛋白结合率（LD50）或药物相互作用数据[3]

[1]. Differential effects of p38 mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase 2 inhibitors in a model of cardiovascular disease. J Pharmacol Exp Ther. 2009 Sep;330(3):964-70.

[2]. DUX4 expression activates JNK and p38 MAP kinases in myoblasts. Dis Model Mech. 2022 Nov 1;15(11):dmm049516.

[3]. Losmapimod Overcomes Gefitinib Resistance in Non-small Cell Lung Cancer by Preventing Tetraploidization. eBioMedicine. 2018 Feb 2;28:51–61.

6-[5-[(环丙基氨基)-氧甲基]-3-氟-2-甲基苯基]-N-(2,2-二甲基丙基)-3-吡啶甲酰胺是一种苯基吡啶类化合物。洛马匹莫德已被研究用于预防慢性阻塞性肺疾病。洛马匹莫德是一种口服生物利用度高的p38丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) α和β亚型抑制剂，具有潜在的免疫调节和抗炎活性。口服洛马匹莫德后，可抑制p38α/β MAPK的活性，从而阻断p38α/β MAPK介导的信号传导。这可能导致促炎细胞因子的产生受到抑制。 p38 MAPK 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节炎症相关细胞因子（包括肿瘤坏死因子α (TNF-α) 和白细胞介素 (IL)-1、IL-6 和 IL-8）的转录和翻译中发挥着重要作用。

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大量证据表明炎症在心血管疾病中扮演着重要角色；然而，长期使用抗炎药物治疗这些疾病的效果却不尽如人意。最近的一项研究在心血管疾病模型中比较了两种抗炎药物[环氧合酶2 (COX2) 抑制剂和p38抑制剂]的作用。在自发性高血压易中风大鼠 (SHR-SP) 中，研究了 4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-5H-呋喃-2-酮（罗非昔布；一种 COX2 抑制剂）和 6-{5-[(环丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}-N-(2,2-二甲基丙基)-3-吡啶甲酰胺 [GSK-AHAB，一种选择性 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂] 对血管、肾脏和心脏的影响。在接受高盐高脂饮食（SFD）的自发性高血压大鼠（SHR-SP）中，长期使用葛兰素史克-阿伐那非（GSK-AHAB）治疗可显著且呈剂量依赖性地改善生存率、内皮依赖性和非依赖性血管舒张以及肾功能指标，并减轻血脂异常、高血压、心脏重塑、血浆肾素活性（PRA）、醛固酮和白细胞介素-1β（IL-1β）水平。相反，长期使用COX2选择性罗非昔布治疗则加剧了SFD的有害作用，即增加血管和肾功能障碍、血脂异常、高血压、心脏肥大、PRA、醛固酮和IL-1β水平。p38 MAPK抑制剂的保护作用与选择性COX2抑制剂在SHR-SP中的有害作用明显不同，提示抗炎药物在心血管疾病中可能具有不同的作用。研究结果还提示了一种评估长期心血管疗效和安全性的方法。[1]

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面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是由骨骼肌中 DUX4 转录因子的异常表达引起的，导致转录改变、表型异常和细胞死亡。为了深入了解 DUX4 诱导应激的动力学，我们在成肌细胞中激活了 DUX4 的表达，并进行了纵向 RNA 测序，同时结合了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。该分析揭示了 DUX4 激活后细胞生理的变化，包括 DNA 损伤和 mRNA 剪接的改变。磷酸化蛋白质组学分析发现，DUX4 诱导后蛋白质磷酸化发生快速广泛的变化，表明激酶信号传导的改变可能在 DUX4 介导的应激和细胞死亡中发挥作用。事实上，我们证实，两种应激反应性 MAP 激酶通路 JNK 和 p38 在 DUX4 表达后被激活。抑制这些通路中的任何一条都能减轻DUX4介导的成肌细胞死亡。这些发现揭示了JNK通路参与了DUX4介导的细胞死亡，并为p38通路（FSHD的临床治疗靶点）的作用提供了新的见解。[2]

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表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC）中发挥着关键作用。组成型激活的EGFR突变，包括19号外显子框内缺失和21号外显子L858R点突变，约占NSCLC中所有EGFR激活突变的90%。尽管口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如吉非替尼和厄洛替尼，在携带这些EGFR激活突变的患者中显示出显著的临床疗效，并显著延长了无进展生存期，但大多数此类患者最终会产生获得性耐药。研究人员近期已将基因组不稳定性列为癌症的标志性特征之一。基因组不稳定性通常涉及多倍体化的短暂阶段，尤其是四倍体化。四倍体细胞可发生不对称细胞分裂或染色体丢失，导致肿瘤异质性和多药耐药性。因此，鉴定参与四倍体化的信号通路对于克服耐药性至关重要。在本研究中，我们发现吉非替尼能够激活YAP-MKK3/6-p38 MAPK-STAT3信号通路，并在吉非替尼耐药细胞中诱导四倍体化。使用p38 MAPK抑制剂SB203580和losmapimod，我们能够消除吉非替尼诱导的四倍体化，从而克服吉非替尼耐药性。此外，shRNA方法敲低p38α MAPK能够阻止四倍体形成，并显著抑制癌细胞生长。最后，在一项体内研究中，洛马匹莫德利用我们自行建立的患者来源异种移植（PDX）小鼠模型成功克服了吉非替尼耐药性。总的来说，这些发现表明洛马匹莫德可能是一种潜在的临床药物，用于克服非小细胞肺癌（NSCLC）的吉非替尼耐药性。[3]

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1. 洛马匹莫德通过抑制p38 MAPK信号通路来阻止四倍体化，从而克服NSCLC的吉非替尼耐药性。在吉非替尼耐药的NSCLC细胞中，p38 MAPK的激活会促进四倍体化，而洛马匹莫德通过阻断p38 MAPK活性来抑制这一过程，从而恢复NSCLC细胞对吉非替尼的敏感性。[3]
2. NSCLC的吉非替尼耐药性通常与四倍体的形成有关，这会导致基因组不稳定和耐药性。 洛马匹莫德通过抑制四倍体化来靶向这一机制，为治疗吉非替尼耐药的非小细胞肺癌提供了一种潜在的治疗策略[3]

C22H26FN3O2

383.46

383.2

C, 68.91; H, 6.83; F, 4.95; N, 10.96; O, 8.34

585543-15-3

11552706

white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

529.4±50.0 °C at 760 mmHg

274.0±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.582

3.3

78.07

2

4

6

28

573

0

FC1C(C([H])([H])[H])=C(C2C([H])=C([H])C(=C([H])N=2)C(N([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)C([H])=C(C=1[H])C(N([H])C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])=O

KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H26FN3O2/c1-13-17(9-15(10-18(13)23)21(28)26-16-6-7-16)19-8-5-14(11-24-19)20(27)25-12-22(2,3)4/h5,8-11,16H,6-7,12H2,1-4H3,(H,25,27)(H,26,28)

6-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-3-fluoro-2-methylphenyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)pyridine-3-carboxamide

GW856553; Losmapimod; GSKAHAB; GW856553X; GW-856553; GW 856553, GSK-AHAB; GSK AHAB; GW-856553X; GW 856553X; SB856553; SB-856553; SB 856553

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2.75 mg/mL (7.17 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.75 mg/mL (7.17 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (6.52 mM) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.52 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 6 中的溶解度: 4% DMSO+30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。