| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cysteine proteases; CANP; Cathepsin C
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Loxistatin Acid (E-64C) 作为硫醇蛋白酶抑制剂，可抑制完整血小板中的钙蛋白酶活性。 E-64C 抑制神经元嗜铬细胞调节的分泌囊泡中的 β 分泌酶活性，并减少 Aβ 的产生，这表明了阿尔茨海默病的治疗策略。
E-64d，E-64c的膜渗透性衍生物，硫醇蛋白酶抑制剂（Tamai等人（1986）J.Pharmacobio Dyn。9672-677），测试其抑制完整血小板钙蛋白酶活性的能力。钙蛋白酶活性是通过肌动蛋白结合蛋白和塔林（钙蛋白酶的两种已知底物）的蛋白水解来测量的。在裂解前用E-64c/（非渗透性）或E-64d孵育血小板可防止裂解后的蛋白水解。当血小板与E-64c/Loxistatin Acid或E-64d一起孵育，然后在裂解前洗涤以去除药物时，只有E-64d抑制了蛋白水解。当血小板与E-64c/Loxistatin Acid或E-64d一起孵育，然后用A23187加钙（一种激活板内钙蛋白酶的治疗方法）激活时，只有E-64d抑制了蛋白水解。这些结果表明，E-64d可以进入完整的细胞并抑制钙蛋白酶。[1] Z-Val-Lys-Met-MCA切割活性的DTT敏感性表明，半胱氨酸蛋白酶的参与通常需要还原条件。半胱氨酸蛋白酶抑制剂Loxistatin Acid完全抑制嗜铬囊泡β-分泌酶活性；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和对羟基苯甲酸汞（PHMB）也抑制了该活性。苯甲基磺酰氟（PMSF）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有部分抑制作用（Hook等人，2002）。糜蛋白酶抑制剂的抑制与半胱氨酸或丝氨酸蛋白酶活性有关。天冬氨酸和金属蛋白酶抑制剂的作用很小。嗜铬小泡中的β-分泌酶活性不受他汀类取代肽抑制剂的抑制（Hook等人，2002），该抑制剂代表瑞典突变型β-分泌酶类切割位点（Sinha等人，1999），表明嗜铬小囊泡β-分泌蛋白酶活性对切割大多数AD患者中表达的野生型β-分泌物位点具有特异性（Price等人，1998；Selkoe，19982001）。显然，E64c/Loxistatin Acid的显著抑制表明半胱氨酸蛋白酶在嗜铬囊泡中对β-分泌酶活性起作用。[4] 半胱氨酸蛋白酶作为β-分泌酶活性的证明：调节分泌泡中Aβ的产生和细胞APP的裂解[4] E64c/Loxistatin Acid抑制分离的完整分泌囊泡中Aβ（1-40）的产生，进一步说明了半胱氨酸蛋白酶活性对Aβ（1-40）产生的预测作用（图5a）。此外，当嗜铬细胞用E64c/Loxistatin Acid的细胞渗透性类似物E64d处理时，APP的12-14kDaβ-分泌酶产物的产生受到抑制（图5b；Hook等人，2002）。这些结果暗示半胱氨酸蛋白酶在神经元嗜铬细胞中APP的β分泌酶加工中起作用[4]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
营养不良鸡胸肌中组织蛋白酶B和组织蛋白酶H的总活性（413号线）比对照鸡（412号线）高约两倍，营养不良鸡该肌肉中组织蛋白酶D的活性高约3倍。当将合成的强效巯基抑制剂E-64-c/Loxistatin Acid以不同剂量每天皮下注射到营养不良的鸡（L413）中80天时，组织蛋白酶B和组织蛋白酶H的活性降低到对照鸡的水平（第412行），但组织蛋白酶D的活性没有变化，组织蛋白酶D在体外对LoxistatinAcid/E-64-c不敏感。[2]
大鼠左侧大脑中动脉闭塞3天后，左侧大脑半球的微管相关蛋白2（MAP2）水平显著降低至对照水平的29+/-16.3%。由于MAP2是钙蛋白酶的底物之一，因此合成钙蛋白酶抑制剂E-64c/Loxistatin Acid以400mg/kg的剂量每天两次给药，持续3天，第一剂在缺血发生前给药。E-64c在体内显著抑制了这种耗竭（P小于0.05），使MAP2水平增加到对照水平的55+/-25.7%。E-64c/Loxistatin Acid对缺血诱导的髓鞘相关糖蛋白耗竭没有显著影响。使用假手术大鼠作为对照。我们的研究结果表明，钙蛋白酶部分参与MAP2的降解，钙蛋白酶抑制剂的使用可能是治疗脑缺血的一种有用的临床方法。[3] 在营养不良鸡的胸肌中，Loxistatin Acid (E-64C) 可使组织蛋白酶 B 和组织蛋白酶 H 的活性增加正常化。E-64C 抑制大鼠大脑中动脉闭塞后脑蛋白的缺血性降解。 |
| 酶活实验 |
β-分泌酶测定中在没有还原剂的情况下纯化BACE 1时缺乏半胱氨酸蛋白酶活性的检测[4]
令人感兴趣的是，从人脑组织中纯化BACE 1所使用的测定不包括还原条件（Sinha等人，1999）。该测定中没有还原剂，这解释了从脑组织中纯化如何产生BACE 1，而在还原条件下对分泌囊泡的研究检测到半胱氨酸蛋白酶作为β-分泌酶的活性（Hook等人，2002）。有趣的是，对BACE 1敲除小鼠的研究表明，神经元中的β-分泌酶活性降低。然而，这些研究在没有还原条件和存在大量半胱氨酸蛋白酶抑制剂Loxistatin Acid/E64c的情况下测量了β-分泌酶的活性（Roberds等人，2001）。因此，这些研究无法确定半胱氨酸蛋白酶。 |
| 动物实验 |
犬：本研究选取83只平均体重11.2 kg的杂种犬。通过静脉注射硫喷妥钠（7 mg/kg）使犬只失去意识。A组（n = 17）在血管闭塞前和再灌注后分别静脉注射溶于饱和碳酸氢钠溶液的E-64c（100 mg/kg），而B组（n = 17）在上述时间段内仅注射溶剂。剩余的49只犬（C组和D组）在同一水平永久结扎左前降支（LAD）。在结扎前和结扎后1小时，分别静脉注射溶剂（D组；n = 25）或洛司他汀酸（100 mg/kg）。估计心肌内洛司他汀酸的分子浓度是总mCANP的1000倍，E-64c的剂量旨在用于潜在的临床实践。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
123664 大鼠腹腔注射 LD50 2140 mg/kg 行为：嗜睡（总体活动抑制）；行为：共济失调；肺、胸腔或呼吸：呼吸困难。《药品研究》，17(736)，1986
123664 大鼠静脉注射 LD50 >1 gm/kg。《药品研究》，17(736)，1986 123664 小鼠腹腔注射 LD50 2400 mg/kg 行为：嗜睡（总体活动抑制）；行为：共济失调；肺部、胸部或呼吸：呼吸困难 Iyakuhin Kenkyu。医疗用品研究。, 17(736), 1986 123664 小鼠静脉注射 LD50 >1 gm/kg Iyakuhin Kenkyu。医疗用品研究，17(736)，1986 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
E-64c 是亮氨酸衍生物。
本文重点关注β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽在调节性分泌途径中的产生和分泌，以及该过程与阿尔茨海默病中毒性Aβ积累的关系。新发现表明，大部分Aβ以活性依赖的方式通过神经元中的调节性分泌途径产生和分泌。只有少量细胞Aβ通过基础的、组成型分泌途径分泌。因此，调节性分泌囊泡含有主要的β-分泌酶，这些酶负责产生大部分分泌的Aβ。对神经元嗜铬细胞调节性分泌囊泡中β-分泌酶活性的研究表明，半胱氨酸蛋白酶占β-分泌酶活性的大部分。BACE 1存在于调节性分泌囊泡中，但仅提供一小部分β-分泌酶活性。此外，半胱氨酸蛋白酶活性倾向于切割野生型β-分泌酶位点，这与大多数阿尔茨海默病（AD）病例相关。相反，BACE 1 倾向于切割瑞典突变型β-分泌酶位点，该位点在少数AD患者中表达。这些新发现引出了一个统一的假说：半胱氨酸蛋白酶是主要调控分泌途径中Aβ产生的主要β-分泌酶，而BACE 1是次要组成型分泌途径中Aβ产生的主要β-分泌酶。这些结果表明，抑制多种蛋白酶可能是降低Aβ产生、治疗阿尔茨海默病的一种策略。[4] 半胱氨酸蛋白酶作为β-分泌酶在调控分泌囊泡（a）和神经元嗜铬细胞（b）中产生Aβ的证据。 a：半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64c/洛西他汀酸抑制嗜铬细胞囊泡中Aβ(1–40)的生成。将裂解的嗜铬细胞囊泡在37°C（pH 5.5，用DTT调节）下孵育不同时间，分别在有（实心圆点）或无（空心圆点）半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64c（10 μM）的情况下进行。采用放射免疫分析法测定不同孵育时间下Aβ(1–40)的含量。b：半胱氨酸蛋白酶抑制剂减少嗜铬细胞中APP衍生的β-分泌酶产物。通过抗Aβ(1–40)抗体在SDS-PAGE凝胶上进行免疫沉淀和放射自显影，检测到了β-分泌酶产生的12–14 kDa 35S-COOH末端APP片段。与未刺激的对照组（泳道1）相比，佛波醇肉豆蔻酸酯（PMA）刺激了12–14 kDa COOH末端片段的生成（泳道2）。然而，E64c/洛西他汀酸的细胞渗透性类似物E64d降低了β-分泌酶产生的APP COOH末端产物的生成（泳道3）。[4] |
| 分子式 |
C15H26N2O5
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|---|---|---|
| 分子量 |
314.38
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| 精确质量 |
314.184
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| 元素分析 |
C, 57.31; H, 8.34; N, 8.91; O, 25.45
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| CAS号 |
76684-89-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
123664
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
596.4±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
314.5±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±3.6 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.504
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| LogP |
1.36
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| tPSA |
108.03
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
422
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
O=C([C@H]1O[C@@H]1C(N[C@H](C(NCCC(C)C)=O)CC(C)C)=O)O
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| InChi Key |
SCMSYZJDIQPSDI-SRVKXCTJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H26N2O5/c1-8(2)5-6-16-13(18)10(7-9(3)4)17-14(19)11-12(22-11)15(20)21/h8-12H,5-7H2,1-4H3,(H,16,18)(H,17,19)(H,20,21)/t10-,11-,12-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S,3S)-3-[[(2S)-4-methyl-1-(3-methylbutylamino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: Saline: 2mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1809 mL | 15.9043 mL | 31.8086 mL | |
| 5 mM | 0.6362 mL | 3.1809 mL | 6.3617 mL | |
| 10 mM | 0.3181 mL | 1.5904 mL | 3.1809 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Cathepsin抑制剂1
PD 151746
E-64
NALPHA-[(苄氧基)羰基]-N-(4-氟-3-氧代-2-丁烷基)苯丙氨酰胺
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