5-HT2A ( Ki = 0.5 nM ); 5-HT7 receptor ( Ki = 0.5 nM ); D2 receptor ( Ki = 1 nM ); 5-HT1A receptor ( Ki = 6.4 nM )

Lurasidone (SM-13496) 是多巴胺 D2 和 5-HT7 的拮抗剂，IC50 分别为 1.68±0.09 和 0.495±0.090 nM。 Lurasidone (SM-13496) 也是 5-HT1A 受体的部分激动剂，IC50 为 6.75±0.97 nM。体外受体结合实验表明 Lurasidone (SM-13496) 对多巴胺 D2 和 5-HT2A 受体的亲和力高于其他测试的抗精神病药物。 Lurasidone (SM-13496) 本身不会增加 [35S]GTPγS 与多巴胺 D2 受体膜制剂的结合，但它以浓度依赖性方式拮抗多巴胺刺激的 [35S]GTPγS 结合，KB 值为 2.8±1.1纳米[1]。

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体外活性：Lurasidone 以浓度依赖性方式拮抗多巴胺刺激的 [35S]GTPγS 与人多巴胺 D2L 受体的结合，KB 值为 2.8 nM。 Lurasidone 拮抗 CHO/h5-HT7 细胞中 5-HT 刺激的 cAMP 积累，KB 值为 2.6 nM。 Lurasidone 部分刺激 [35S]GTPγS 与人 5-HT1A 受体膜制剂的结合，最大效果为 33%。 Lurasidone 剂量依赖性地增加大鼠额叶皮层和纹状体中 DOPAC/多巴胺的比率。

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为了研究伊洛哌酮和卢拉西酮是否影响CYP酶的活性，用不同浓度的神经抑制剂进行了探针反应测定。Dixon的CYP特异性底物代谢图，在人类肝微粒体和超体CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4中进行，在没有或有测试的神经抑制剂的情况下，表明所检查的神经抑制剂对不同的CYP酶具有抑制作用。然而，它们抑制特定CYP酶的效力是不同的。Iloperidone对CYP3A4的活性有很强的抑制作用（Ki = 0.38 肝微粒体和超体分别为0.3µM）和CYP2D6（Ki = 2.9 在肝微粒体和超体中分别为10µM）。此外，伊洛哌酮减弱了CYP2C19的活性（Ki = 6.5 肝微粒体和超体分别为32µM）和CYP1A2（Ki = 45 肝微粒体和超体分别为31µM）。Iloperidone不影响CYP2C9的活性。相比之下，鲁拉西酮适度抑制CYP1A2（Ki = 12.6 肝微粒体和超体分别为15.5µM）、CYP2C9（Ki = 18 肝微粒体和超体分别为3.5µM）、CYP2C19（Ki = 18 肝微粒体和超体分别为18.4µM）和CYP3A4（Ki = 29.4 肝微粒体和超体分别为9.1µM）。鲁拉西酮弱抑制CYP2D6的活性（Ki = 37.5 肝微粒体和超体分别为85µM）。[3]
Lineweaver–Burk的酶抑制动力学图表明，在人肝微粒体和超体中，伊洛哌酮通过非竞争机制抑制CYP3A4的活性，通过竞争机制抑制CY2D6，通过混合机制抑制CYP1A2和CYP2C19的活性（插入图1、3、4、5）。另一方面，鲁拉西酮通过混合机制抑制CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19的活性，通过竞争机制抑制CYP3A4和CYP2D6的活性（插入图1、2、3、4、5。表1[1]总结了伊洛哌酮和鲁拉西酮抑制主要人类CYP酶活性的Ki值和机制。

Lurasidone (SM-13496) 剂量依赖性地增加额叶皮层和纹状体中 DOPAC/多巴胺的比率，但与纹状体相比，它对额叶皮层显示出优先作用，尤其是在较高剂量时。 Lurasidone (SM-13496)（ED50 值 2.3 至 5.0 mg/kg）与奥氮平（ED50 值 1.1 至 5.1 mg/kg）具有相当的效力，比氯氮平（ED50 9.5 至 290 mg/kg）效力更高，并且略低效力高于氟哌啶醇（ED50 值为 0.44 至 1.7 mg/kg）。 Lurasidone (SM-13496) (1 to 10 mg/kg) 剂量依赖性地抑制大鼠条件性回避反应 (CAR)，ED50 值为 6.3 mg/kg。 Lurasidone (SM-13496) 剂量依赖性地抑制色胺 (TRY) 诱导的前爪阵挛性癫痫发作和对氯苯丙胺 (p-CAMP) 诱导的高热，ED50 值分别为 5.6 和 3.0 mg/kg。 Lurasidone (SM-13496) (0.3 至 30 mg/kg) 剂量依赖性地显着增加大鼠在 MED 为 10 mg/kg 的冲突测试中受到的电击次数 (p<0.01)[1]。

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鲁拉西酮对MAP诱发的多动症的抑制作用持续8小时以上，治疗后1小时、2小时、4小时、8小时的ED50值分别为2.3mg/kg、0.87mg/kg 、 1.6 mg/kg 和 5.0 mg/kg 分别。 Lurasidone (1 mg/kg–10 mg/kg) 剂量依赖性地抑制大鼠的条件性回避反应，ED50 为 6.3 mg/kg。 Lurasidone 剂量依赖性地抑制大鼠中 TRY 诱导的前爪阵挛性癫痫发作和 p-CAMP 诱导的高热，ED50 分别为 5.6 mg/kg 和 3.0 mg/kg。 Lurasidone (0.3 mg/kg–30 mg/kg) 具有剂量依赖性，并且在 MED 为 10 mg/kg 的 Vogels 冲突试验中显着增加大鼠受到的电击次数。 Lurasidone（3 mg/kg，2 周）显着抑制嗅球切除模型大鼠的多动行为。 Lurasidone (700 mg/kg–1000 mg/kg) 以剂量依赖性方式稍微延长小鼠由六巴比妥（麻醉）引起的翻正反射丧失的持续时间。 Lurasidone（30 mg/kg，口服）可显着且剂量依赖性地逆转 MK-801 诱导的大鼠被动回避反应损伤。 Lurasidone (3 mg/kg po) 可有效逆转 Morris 水迷宫测试中 MK-801 诱导的大鼠学习障碍。 Lurasidone (3 mg/kg po) 可有效逆转 MK-801 诱导的参考记忆损伤，并在径向臂迷宫测试中适度但不显着减轻 MK-801 诱导的工作记忆损伤。 Lurasidone (10 mg/kg) 治疗会增加大鼠前额皮质中的 BDNF mRNA 总水平，并在较小程度上增加海马中的 BDNF mRNA 水平。 Lurasidone (10 mg/kg) 显着增加大鼠前额皮质中成熟 BDNF 蛋白的水平，而不影响海马提取物中神经营养蛋白（前体和成熟形式）的蛋白水平。[1]

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鲁拉西酮（SM-13496）是一种新型非典型抗精神病药物，对多巴胺D2、血清素5-HT7、5-HT2A、5-HT1A受体和α2C肾上腺素受体具有高度亲和力。本研究评估了鲁拉西酮对大鼠被动回避反应的影响，以及N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂MK-801（地佐西平）对其的损伤，并将其与其他抗精神病药物进行了比较。在动物接受足部电击训练后1天，通过测量跨步潜伏期来检查被动回避反应。在训练课前给药时，鲁拉西酮在任何测试剂量（1-30mg/kg，口服）下都不影响被动回避反应。然而，所有其他接受检查的非典型抗精神病药物（即利培酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平和阿立哌唑）在相对较高的剂量下显著降低了逐步潜伏期。训练前给予鲁拉西酮可显著且剂量依赖性地逆转MK-801诱导的被动回避反应损伤。在低于影响被动回避反应的剂量下，利培酮、喹硫平和氯氮平部分减轻了MK-801诱导的损伤，而氟哌啶醇、奥氮平和阿立哌唑则没有活性。此外，鲁拉西酮的训练后给药在对抗MK-801效应方面与训练前给药一样有效，这表明鲁拉西酮至少在一定程度上是通过恢复MK-801中断的记忆巩固过程起作用的。这些结果表明，鲁拉西酮在改善MK-801诱导的记忆障碍方面优于其他抗精神病药物，可能在临床上可用于治疗精神分裂症的认知障碍。[2]

体外受体结合谱[1]
如表2所示，体外受体结合实验表明，鲁拉西酮对多巴胺D2和5-HT2A受体的亲和力高于其他测试的抗精神病药物。与其他药物相比，鲁拉西酮对5-HT7、5-HT1A和去甲肾上腺素α2C受体也表现出高亲和力（Ki值分别为0.495、6.75和10.8 nM）。 鲁拉西酮对去甲肾上腺素能α1和α2A受体的亲和力较低（Ki值分别为47.9和40.7 nM），亲和力可以忽略不计。..

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CYP酶活性的测定[3]
为了研究伊洛哌酮和鲁拉西酮对各种CYP亚型活性的抑制作用，使用了混合的人肝微粒体和表达人CYP（超体）的杆状病毒感染昆虫细胞的微粒体。根据之前描述的方法，应用了以下探针反应：CYP1A2的咖啡因3-N-去甲基化（咖啡因200、400和800µM），CYP2C9的双氯芬酸4′-羟基化（双氯芬酸5、10、25µM）；CYP2C19的哌嗪N-去甲基性（哌嗪50、100、200µM）。CYP2C9、2C19和3A4的孵育系统含有：50 mM TRIS/KCL缓冲液（pH = 7.4),NADPH生成系统（1 mM NADP、5 mM葡萄糖6-磷酸、1.7 U/ml葡萄糖6-磷酸脱氢酶、1 mM EDTA和3 mM MgCl2）。CYP1A2的孵育混合物包括：0.15 M磷酸盐缓冲液（pH = 7.4) CYP2D6:0.1 M TRIS/KCL缓冲液（pH = 7.4),NADPH生成系统（1.3 mM NADP、3.3 mM葡萄糖6-磷酸、1 U/ml葡萄糖6-磷酸脱氢酶和3.3 mM MgCl2）。加入适当浓度的人肝微粒体（每次反应0.5 mg/ml）或超体（50 pmol CYP/ml），在有或没有神经抑制剂的情况下加入不同浓度的探针底物（浓度：0.1、0.5、1、5、10µM），反应混合物的最终体积为0.5 ml。超体的孵育时间为30分钟（每次反应），肝微粒体孵育时间：30分钟（双氯芬酸4′-羟基化和丁咯洛尔1′-羟基化成），20分钟（哌嗪N-去甲基化和睾酮6β-羟基化）或50分钟（咖啡因3-N-去甲基化成）。反应停止后，如前所述，通过HPLC法结合紫外检测（或CYP2D6的荧光检测）评估肝微粒体或超体中形成的特定底物及其代谢产物的浓度。

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动力学参数、Ki值和抑制机制的测定[3]
使用Michaelis-Menten方法和非线性回归分析获得了描述肝微粒体或超体中CYP特异性反应过程的动力学参数（Km、Vmax、Ki）。伊洛哌酮和鲁拉西酮对CYP酶的抑制作用如Dixon图（1/V对I）所示，显示Ki值，Lineweaver–Burk图（1/V对1/s）显示了抑制机制（竞争性抑制增加了Km值，不影响Vmax值；非竞争性抑制降低了Vmax值，但不影响Km值；混合抑制导致Km和Vmax值分别发生变化）。

在给予药物或载体一小时后，将甲基苯丙胺（MAP）（1 mg/kg，腹腔注射）注射到置于透明塑料笼中的每只SD大鼠体内。为了测试MAP作用的持久性，在注射MAP前1、2、4和8小时分别给予鲁拉西酮（SM-13496）。注射MAP 10分钟后，监测大鼠80分钟的运动活性。使用四到五组（每组6至13只大鼠）确定ED50值，该值可抑制50%受试动物的MAP诱导的多动症[1]。

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鲁拉西酮盐酸盐、氟哌啶醇、奥氮平、阿立哌唑、利培酮、富马酸喹硫平和氯氮平均已制备。先前报道的抗多巴胺 ED50 值（mg/kg，口服）用于调整每种抗精神病药物的试验剂量，使其达到预期在体内阻断多巴胺 D2 受体的水平，即：鲁拉西酮和喹硫平为 1–30 mg/kg 口服；氟哌啶醇为 0.3 和 1 mg/kg 口服；利培酮为 0.3–3 mg/kg；奥氮平和阿立哌唑为 0.3–10 mg/kg；氯氮平为 0.3–30 mg/kg 口服（Hirose 等，2004；Migler 等，1993；Moore 等，1992；Sakamoto 等，1997）。所有抗精神病药物均溶解或悬浮于0.5%甲基纤维素（MC）溶液中，并以5 ml/kg的剂量口服给药。若需静脉注射鲁拉西酮，则将该药物溶解于25%聚乙二醇溶液中，并以1 ml/kg的剂量经尾静脉注射。本实验采用0.1和0.3 mg/kg的抗多巴胺能剂量，该剂量可有效拮抗甲基苯丙胺诱导的大鼠多动症（数据未显示）。(+)-MK-801马来酸氢盐溶解于生理盐水中，并以5 ml/kg的剂量皮下注射。所有试验药物和MK-801均在实验当日配制。所有其他试剂均购自商业渠道。[2]

我们进行了如下所述的3组研究。
研究1：
正如先前对氯氮平和奥氮平的报道（Ninan和Kulkarni，1996；Rasmussen等，2001），某些抗精神病药物在训练前单独给药可能会损害被动回避学习。因此，我们首先研究了在不给予MK-801的情况下，单独给予鲁拉西酮和其他抗精神病药物对被动回避反应习得的影响。抗精神病药物或赋形剂MC在被动回避训练前1小时口服给药。每个剂量组使用10至15只大鼠。本研究的数据用于确定不会损害被动回避反应的抗精神病药物剂量。

研究 2：
接下来，我们研究了鲁拉西酮对 MK-801 诱导的被动回避反应缺陷的影响，并将结果与其他抗精神病药物进行了比较。已知在训练前注射 MK-801 会在某些情境依赖性反应（例如大鼠的被动回避反应）中诱导状态依赖性，这显然会损害已习得反应的提取，除非在测试前也给大鼠注射 MK-801（Harrod 等，2001；Jackson 等，1992；Schmidt 等，1999）。因此，在本研究中，我们按照先前被动回避测试中使用的程序（Harrod et al., 2001; Nakagawa and Iwasaki, 1996），在训练前和测试前均注射了MK-801，以避免MK-801的状态依赖性影响。此外，我们采用了相对较低的MK-801剂量（0.05 mg/kg，皮下注射），据报道，该剂量不会影响运动功能和被动回避记忆提取（Nakagawa and Iwasaki, 1996; Venable and Kelly, 1990）。在研究 1 中，抗精神病药物在训练前 1 小时给药，剂量不会损害被动回避反应。每个剂量组使用 20 至 25 只大鼠。

研究 3：
为了研究鲁拉西酮与 MK-801 在被动回避反应习得的记忆巩固过程中的相互作用（McGaugh，1973；McGaugh，2000），在动物接受足底电击训练并返回笼中 10 分钟后，静脉注射鲁拉西酮。MK-801 的给药方法与研究 2 相同。每个剂量组使用 15 只动物。

吸收、分布和排泄
鲁拉西酮易于吸收，并在1-4小时内迅速达到最大浓度（Cmax）。与食物同服时，药物暴露量增加一倍，达到最大浓度的时间延长0.5-1.5小时。这与食物的脂肪或热量含量无关。生物利用度为9-19%。
尿液（约9%）和粪便（约80%）
6173 L
3902 mL/min
单次服用放射性标记的鲁拉西酮后，约80%和9%的剂量分别经粪便和尿液排出。
口服后，鲁拉西酮迅速吸收，并在约1-3小时内达到血清峰浓度。口服吸收的剂量约占给药剂量的9-19%。药物稳态浓度可在7天内达到。

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代谢/代谢物
鲁拉西酮由CYP3A4代谢，其主要活性代谢物为ID-14283（占母体暴露量的25%）。其两种次要代谢物分别为ID-14326和ID-11614，分别占母体暴露量的3%和1%。其两种非活性代谢物分别为ID-20219和ID-20220。
鲁拉西酮与血清蛋白（包括白蛋白和α1-酸性糖蛋白）的结合率很高（99.8%）。该药物主要通过CYP3A4代谢。主要的生物转化途径包括氧化N-去烷基化、降冰片烷环的羟基化和S-氧化。鲁拉西酮代谢为 2 种活性代谢物（ID-14283 和 ID-14326）和 2 种主要非活性代谢物（ID-20219 和 ID-20220）。

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生物半衰期
40 mg 剂量 = 18 小时；120 mg - 160 mg 剂量 = 29-37 小时

毒性概述
适应症和用途：鲁拉西酮适用于治疗精神分裂症患者，可作为单药治疗双相I型障碍相关重度抑郁发作（双相抑郁症），也可与锂盐或丙戊酸盐联合用于治疗双相I型障碍相关重度抑郁发作（双相抑郁症）。人体暴露和毒性：在安慰剂对照研究中，接受某些非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、利培酮）治疗的痴呆相关精神病老年患者中，观察到脑血管不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）发生率增加，包括死亡。生产商声明，鲁拉西酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 是一种潜在致命的综合征，需要立即停药并进行强化对症治疗。服用抗精神病药物（包括鲁拉西酮）的患者曾有报道出现此综合征。服用鲁拉西酮的患者中，皮疹和瘙痒的报道较为常见，血管性水肿的报道则较为罕见。在接受鲁拉西酮治疗精神分裂症的患者中，发生率≥5%且发生率至少是安慰剂组两倍的不良反应包括嗜睡（包括嗜睡症、嗜睡和镇静）、静坐不能、恶心、帕金森综合征和躁动。静坐不能和嗜睡似乎是剂量相关的不良反应。鲁拉西酮对分娩的影响尚不清楚。目前尚不清楚鲁拉西酮和/或其代谢物是否会分泌到人类乳汁中。在患有精神病的65-85岁老年患者中，血清鲁拉西酮浓度与年轻成人相似。与安慰剂组相比，接受鲁拉西酮治疗的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。鲁拉西酮在儿童和青少年患者中的安全性和有效性尚未确定。动物研究：在雌性大鼠中，口服12和36 mg/kg/天的鲁拉西酮会增加乳腺癌的发生率：最低剂量为3 mg/kg/天，该剂量产生的血浆浓度（AUC）是接受最大推荐人用量（MRHD）的人类的0.4倍。在雄性大鼠中，直至最高测试剂量，均未观察到肿瘤增加，该剂量产生的血浆浓度（AUC）是接受最大推荐人用量（MRHD）的人类的6倍。鲁拉西酮会分布到大鼠的乳汁中。在交配前、交配期以及妊娠第7天之前，连续15天口服给予大鼠1.5、15和150 mg/kg/天的鲁拉西酮，观察到其发情周期紊乱。无效应剂量为0.1 mg/kg，约为基于体表面积计算的MRHD（最大推荐人用量）160 mg/天的0.006倍。仅在最高剂量下观察到生育力下降，停药14天后生育力恢复正常。导致生育力下降的无效应剂量为15 mg/kg，约为基于体表面积计算的MRHD。在交配前和交配期，连续64天口服给予雄性大鼠鲁拉西酮，剂量高达150 mg/kg/天（基于mg/m²体表面积计算的MRHD的9倍），未观察到其对生育力的影响。该药物在体外和体内试验中均未引起突变或染色体畸变。在Ames基因突变试验、中国仓鼠肺（CHL）细胞试验以及体内小鼠骨髓微核试验中，剂量高达2000 mg/kg（相当于基于mg/m²体表面积计算的每日推荐最大人用量160 mg的61倍）时，结果均为阴性。

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相互作用
鲁拉西酮在体外不是CYP1A2的底物；因此，吸烟不应改变该药物的药代动力学。
同时服用强效CYP3A4诱导剂利福平（每日600 mg，连续8天）和鲁拉西酮（单次40 mg剂量）可使血清鲁拉西酮峰浓度和AUC分别降低约86%和80%。利福平不应与鲁拉西酮同时服用。
鲁拉西酮（稳态剂量为每日 40 mg）与含有炔雌醇和诺孕酯的口服避孕药同时服用，与单独服用口服避孕药相比，炔雌醇和诺孕酯的血浆峰浓度和 AUC 值相当。性激素结合球蛋白浓度也未受药物同时服用的显著影响。同时服用鲁拉西酮的患者无需调整口服避孕药的剂量。
鲁拉西酮（稳态剂量为每日 120 mg）与单次 5 mg 剂量的咪达唑仑（CYP3A4 底物）同时服用，可使咪达唑仑的血浆峰浓度和 AUC 值分别增加约 21% 和 44%。同时服用鲁拉西酮的患者无需调整咪达唑仑的剂量。
有关鲁拉西酮的更多药物相互作用（完整）数据（共11种），请访问HSDB记录页面。

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肝毒性
长期服用鲁拉西酮的患者中，1%至3%会出现肝功能异常，但安慰剂治疗和对照药物的发生率与之相似。ALT升高通常较轻、短暂，即使不调整剂量或停药，也常常会自行消退。目前尚无已发表的关于鲁拉西酮治疗导致临床明显肝损伤（伴有症状或黄疸）的报告。可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
鲁拉西酮与血浆蛋白的结合率超过99%，因此不太可能通过乳汁分泌到足以影响母乳喂养婴儿的量。来自一对母婴的数据似乎支持该药物在乳汁中的排泄量低，且对母乳喂养的婴儿无影响。在获得更多数据之前，可能更倾向于选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位患有抑郁型分裂情感性障碍的女性在分娩后每晚服用鲁拉西酮 40 毫克，每日服用去甲文拉法辛 50 毫克。她纯母乳喂养婴儿。在 39 天的随访期内，婴儿的生长发育良好。
在国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与未服用第二代抗精神病药物的哺乳期对照组患者（n = 818）进行了比较。在服用第二代抗精神病药物的患者中，60.4% 的患者同时服用不止一种精神药物。对儿科病历的回顾显示，无论婴儿是否接触过第二代抗精神病药物单药治疗或联合治疗，均未发现不良反应。服用鲁拉西酮的女性人数未见报道。
◉ 对哺乳和母乳的影响
服用鲁拉西酮后，血清催乳素水平升高的情况通常不常见，且升高幅度较小，低于利培酮。一名服用利培酮期间出现血清催乳素水平升高、乳房胀痛和溢乳的女性，在改用鲁拉西酮后症状有所改善；当鲁拉西酮剂量从每日 20 毫克增加到 40 毫克时，这些副作用完全消失。对于已建立泌乳的母亲而言，催乳素水平可能不会影响其母乳喂养能力。
本研究将国家非典型抗精神病药物妊娠登记处登记的哺乳期服用第二代抗精神病药物的患者（n = 576）与主要诊断为重度抑郁症和焦虑症的对照组哺乳期患者（n = 818）进行比较。对照组哺乳期患者通常接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药治疗，但未使用第二代抗精神病药物。在服用第二代抗精神病药物的女性中，60.4%同时服用多种精神药物，而对照组女性的这一比例为24.4%。在服用第二代抗精神病药物的女性中，59.3%报告“曾进行过母乳喂养”，而对照组女性的这一比例为88.2%。产后3个月时，服用第二代抗精神病药物的女性中，23%为纯母乳喂养，而对照组女性的这一比例为47%。服用鲁拉西酮的女性人数未见报道。
一名患有幻觉性精神分裂症的14岁女孩，曾接受阿立哌唑治疗，但疗效不佳，后改用帕利哌酮。16岁时，她从帕利哌酮过渡到鲁拉西酮，此时她的血清催乳素水平升高至4240 mIU/L（正常范围为60-400 mIU/L）。随着鲁拉西酮剂量逐渐增加至每日最大剂量111 mg，催乳素水平持续升高，患者出现乳房胀满和溢乳症状。7次血清催乳素检测中有6次结果在4240至6140 mIU/L范围内。停用鲁拉西酮后，她的血清催乳素水平恢复正常。
一项意大利研究显示，使用鲁拉西酮治疗精神分裂症患者后，2.4% 的患者出现高催乳素血症和溢乳。

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药物与哺乳数据库 (LactMed)
◈ 什么是鲁拉西酮？
鲁拉西酮是一种抗精神病药物，用于治疗精神分裂症和双相抑郁症。它的商品名为 Latuda®。有时，当人们发现自己怀孕时，她们会考虑改变服药方式，甚至完全停药。然而，在改变服药方式之前，务必与您的医疗保健提供者沟通。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的益处以及怀孕期间疾病未治疗的风险。
◈ 我服用鲁拉西酮。服用鲁拉西酮会影响怀孕吗？
目前尚无人体研究证实鲁拉西酮会影响怀孕。
◈ 服用鲁拉西酮会增加流产风险吗？
任何妊娠都可能发生流产。目前尚无研究证实鲁拉西酮会增加流产风险。
◈ 服用鲁拉西酮会增加胎儿畸形的风险吗？
每次妊娠都有3-5%的胎儿畸形风险，这被称为背景风险。关于妊娠期使用鲁拉西酮的信息有限。在大鼠和兔子的动物研究中，未发现胎儿畸形风险增加。在一例妊娠期服用鲁拉西酮的病例报告中，婴儿出生时健康，无出生缺陷。一项针对 134 名孕期服用鲁拉西酮的女性的研究发现，未发现特定的出生缺陷模式。
◈ 孕期服用鲁拉西酮会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
目前尚无研究表明孕期服用鲁拉西酮会增加早产（妊娠 37 周前分娩）或低出生体重（出生体重低于 2500 克）等妊娠相关问题的风险。
◈ 我需要在整个孕期服用鲁拉西酮。它会在宝宝出生后引起症状吗？
美国食品药品监督管理局 (FDA) 的产品标签指出，在妊娠晚期接触抗精神病药物的新生儿可能会出现症状。这些症状可能包括肌肉不自主运动、肌张力改变、嗜睡、呼吸困难和/或喂养困难。并非所有在孕期接触过抗精神病药物的婴儿都会出现这些症状。这些症状可能是暂时的，可以自行消失。如有需要，可以开始对症治疗。目前尚未有孕期服用鲁拉西酮出现这些症状的报告。关于孕期使用鲁拉西酮的信息非常有限，因此很难确定是否会出现这些症状。如果您正在服用鲁拉西酮，请在分娩前告知您的医护人员。如有必要，可以对婴儿进行症状监测。
◈ 孕期服用鲁拉西酮是否会影响孩子未来的行为或学习？
目前尚无研究表明孕期服用鲁拉西酮是否会导致孩子出现行为或学习问题。
◈ 服用鲁拉西酮期间哺乳：
关于哺乳期服用鲁拉西酮的信息有限。有一份报告显示，一位女性在哺乳期间服用鲁拉西酮。哺乳婴儿未出现任何不良反应。服用鲁拉西酮的益处可能大于潜在风险。您的医疗保健提供者可以与您讨论使用鲁拉西酮以及最适合您的治疗方案。请务必就您所有关于母乳喂养的问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用鲁拉西酮，是否会影响生育能力（使伴侣怀孕的能力）或增加出生缺陷的风险？
目前尚未进行人体研究，以确定鲁拉西酮是否会影响生育能力或增加出生缺陷的风险（高于背景风险）。一般来说，父亲或精子捐赠者接触到的药物不太可能增加怀孕的风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 网站上的“父亲接触药物”情况说明书：https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

[1]. Pharmacological profile of lurasidone, a novel antipsychotic agent with potent 5-hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A receptor activity. J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jul;334(1):171-81.

[2]. Lurasidone (SM-13496), a novel atypical antipsychotic drug, reverses MK-801-induced impairment of learning and memory in the rat passive-avoidance test. Eur J Pharmacol. 2007 Oct 31;572(2-3):160-70.

[3]. The atypical neuroleptics iloperidone and lurasidone inhibit human cytochrome P450 enzymes in vitro. Evaluation of potential metabolic interactions. Pharmacol Rep. 2020 Dec;72(6):1685-1694.

[4]. Development of a validated high-performance liquid chromatographic method for the determination of Lurasidone in pharmaceuticals. Marmara Pharm J. 2017;21 (4): 931-937.

鲁拉西酮是一种N-芳基哌嗪类化合物，其化学名称为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{[(1R,2R)-2-(哌嗪-1-基甲基)环己基]甲基}六氢-1H-4,7-亚甲基异吲哚-1,3(2H)-二酮，其中哌嗪环的N4位被1,2-苯并噻唑-3-基取代。鲁拉西酮（通常以盐酸盐形式）用作非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症。它具有肾上腺素能拮抗剂、多巴胺能拮抗剂、5-羟色胺能拮抗剂和第二代抗精神病药物的作用。它是一种1,2-苯并异噻唑类化合物、N-芳基哌嗪类化合物、桥联化合物和二羧酰亚胺类化合物。它在功能上与马来酰亚胺相关。它是鲁拉西酮(1+)的共轭碱。
鲁拉西酮是由大日本住友制药公司开发的一种非典型抗精神病药物。它于2010年10月29日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗精神分裂症，目前正在等待美国批准用于治疗双相情感障碍。
鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物。
鲁拉西酮是一种第二代（非典型）抗精神病药物，用于治疗精神分裂症和双相抑郁症。鲁拉西酮治疗期间血清转氨酶升高的发生率较低，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
一种噻唑衍生物，是一种非典型抗精神病药物，其作用机制为多巴胺D2受体拮抗剂； 5-羟色胺2型受体拮抗剂、5-羟色胺7型受体拮抗剂、肾上腺素能α2A和α2C受体拮抗剂，以及部分5-羟色胺1A型受体激动剂。用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。
另见：盐酸鲁拉西酮（有盐形式）。

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药物适应症
鲁拉西酮适用于治疗13岁及以上患者的精神分裂症。它还可作为单药疗法用于治疗10岁及以上患者的双相抑郁症，或与锂盐或丙戊酸盐联合用于治疗成人双相抑郁症。
用于治疗18岁及以上成人的精神分裂症。

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作用机制
鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，通过拮抗D2和5-HT2A受体（混合血清素和多巴胺活性）来改善认知功能。人们认为，拮抗血清素受体可以改善精神病的阴性症状，并减少通常与典型抗精神病药物相关的锥体外系副作用。
鲁拉西酮是一种苯并异噻唑衍生物抗精神病药物，也被称为非典型或第二代抗精神病药物。鲁拉西酮也被描述为一种阿扎匹隆衍生物。尽管鲁拉西酮和其他抗精神病药物治疗精神分裂症的确切作用机制尚不清楚，但有研究表明，鲁拉西酮的疗效是通过拮抗中枢多巴胺2型（D2）受体和5-羟色胺2型（5-HT2A）受体的联合作用实现的。鲁拉西酮是一种拮抗剂，在体外对D2、5-HT2A和5-HT7受体具有高亲和力，对α2C肾上腺素能受体具有中等亲和力。该药物在体外对5-HT1A受体具有部分激动作用，对α2A肾上腺素能受体具有拮抗作用。鲁拉西酮对α1-肾上腺素能受体的亲和力较弱，对组胺（H1）受体和毒蕈碱（M1）受体的亲和力很低或没有亲和力。

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治疗用途
鲁拉西酮（Latuda）适用于治疗精神分裂症患者。/美国产品标签包含/
鲁拉西酮（Latuda）可作为单药疗法，用于治疗伴有I型双相情感障碍（双相抑郁症）的重度抑郁发作患者。/美国产品标签包含/
鲁拉西酮（Latuda）可与锂盐或丙戊酸盐联合使用，作为辅助疗法，用于治疗伴有I型双相情感障碍（双相抑郁症）的重度抑郁发作患者。/美国产品标签包含/
鲁拉西酮（Latuda）治疗伴有双相情感障碍躁狂症的疗效尚未确定。
鲁拉西酮（Latuda）长期使用（即超过6周）的疗效尚未在对照研究中得到证实。因此，选择长期使用拉图达（Latuda）的医生应定期重新评估该药物对患者的长期疗效。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：老年痴呆相关精神病患者死亡率增加；以及自杀意念和行为。接受抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。拉图达未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。短期研究表明，抗抑郁药会增加儿童、青少年和年轻成人的自杀意念和行为风险。这些研究并未显示24岁以上患者使用抗抑郁药会增加自杀意念和行为的风险；65岁及以上患者使用抗抑郁药则可降低风险。对于所有年龄段开始接受抗抑郁治疗的患者，应密切监测病情是否恶化，以及是否出现自杀念头和行为。告知家属和照护者密切观察患者病情并与处方医生保持沟通的必要性。
禁忌症：已知对盐酸鲁拉西酮或其制剂中任何成分过敏。曾有血管性水肿的报道。同时服用强效细胞色素P-450 (CYP) 同工酶3A4 (CYP3A4) 抑制剂（例如酮康唑）或强效CYP3A4诱导剂（例如利福平）。
接受抗精神病药物治疗的痴呆相关精神病老年患者死亡风险似乎增加。对17项安慰剂对照试验（平均持续时间为10周）的分析显示，接受非典型抗精神病药物（例如阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮）治疗的老年患者的死亡率约为安慰剂组的1.6至1.7倍。在典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。尽管死因各异，但大多数死亡似乎与心血管疾病（例如心力衰竭、猝死）或感染性疾病（例如肺炎）有关。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用传统（第一代）抗精神病药物治疗也可能增加死亡率；观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上归因于抗精神病药物本身，而非患者的某些特征，目前尚不清楚。生产商声明，鲁拉西酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
在安慰剂对照研究中，接受某些非典型抗精神病药物（阿立哌唑、奥氮平、利培酮）治疗的痴呆相关精神病老年患者中，观察到不良脑血管事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率增加，包括死亡。生产商声明，鲁拉西酮未获准用于治疗痴呆相关精神病患者。
有关鲁拉西酮的更多药物警告（完整）数据（共27条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
鲁拉西酮是一种苯并噻唑衍生物，是一种拮抗剂，能以高亲和力与多巴胺-2 (D2) 受体 (Ki = 0.994 nM)、5-HT2A (Ki = 0.47 nM) 受体和5-HT7受体 (Ki = 0.495 nM) 结合。它还能以中等亲和力与α-2C肾上腺素能受体 (Ki = 10.8 nM) 结合，并且是5-HT1A受体的部分激动剂 (Ki = 6.38 nM)。它对组胺能受体和毒蕈碱受体的作用可以忽略不计。

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盐酸鲁拉西酮是由鲁拉西酮与一当量盐酸反应制得的盐酸盐。它是一种非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症。它具有多巴胺能拮抗剂、5-羟色胺能拮抗剂、肾上腺素能拮抗剂和第二代抗精神病药物的作用。它含有鲁拉西酮(1+)。
一种噻唑衍生物，也是一种非典型抗精神病药物，其作用机制是作为多巴胺D2受体拮抗剂。血清素 5-HT2 受体拮抗剂、血清素 5-HT7 受体拮抗剂、肾上腺素能 α2A 和 α2C 受体拮抗剂，以及部分血清素 5-HT1A 受体激动剂。它用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。
另见：鲁拉西酮（具有活性部分）。

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药物适应症
用于治疗18岁及以上成年人的精神分裂症。
治疗精神分裂症。

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鲁拉西酮[(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐；SM-13496]是一种阿扎吡酮衍生物，也是一种新型抗精神病候选药物。本研究旨在探讨鲁拉西酮的体外和体内药理学特性。在相似的检测条件下，使用克隆的人受体或从动物组织制备的膜组分，测试了鲁拉西酮和几种抗精神病药物的受体结合亲和力。结果发现，鲁拉西酮对多巴胺D₂、5-羟色胺2A (5-HT₂A)、5-HT₇、5-HT₁A和去甲肾上腺素α₂C受体具有很强的结合亲和力。其对去甲肾上腺素α₁、α₂A和5-HT₂C受体的亲和力较弱，而对组胺H₁和毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亲和力则可忽略不计。体外功能实验表明，鲁拉西酮在D₂和5-HT₇受体上发挥拮抗剂的作用，在5-HT₁A受体亚型上发挥部分激动剂的作用。鲁拉西酮表现出强效的抗精神病活性，例如抑制甲基苯丙胺诱导的大鼠多动症和阿扑吗啡诱导的刻板行为，与其他抗精神病药物类似。此外，鲁拉西酮在啮齿动物模型中仅有轻微的锥体外系副作用。在焦虑症和抑郁症动物模型中，鲁拉西酮治疗与显著改善相关。鲁拉西酮对额叶皮层（而非纹状体）具有促进多巴胺代谢的优先作用。鲁拉西酮的抗α1-去甲肾上腺素能、抗胆碱能和中枢神经系统抑制作用也非常弱。这些结果表明，鲁拉西酮具有抗精神病活性和类似抗抑郁或抗焦虑的作用，且锥体外系和中枢神经系统抑制副作用的风险可能较低。 [1]

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背景
本研究旨在探讨两种非典型抗精神病药物伊洛哌酮和鲁拉西酮对混合人肝微粒体和cDNA表达的CYP酶（超微粒体）中主要人细胞色素P450（CYP）酶的抑制作用。
方法
采用高效液相色谱法（HPLC）测定以下CYP特异性反应的活性：咖啡因3-N-去甲基化/CYP1A2、双氯芬酸4′-羟基化/CYP2C9、哌嗪N-去甲基化/CYP2C19、布呋洛尔1′-羟基化/CYP2D6和睾酮6β-羟基化/CYP3A4。
结果
伊洛哌酮通过非竞争性机制抑制CYP3A4的活性（Ki = 0.38和0.3 µM）。伊洛哌酮分别在肝微粒体和超微粒体中抑制CYP1A2（Ki值分别为2.9 µM和10 µM），并通过竞争性机制抑制CYP2D6（微粒体和超微粒体中的Ki值分别为2.9 µM和10 µM）。此外，伊洛哌酮通过混合机制减弱CYP1A2（微粒体和超微粒体中的Ki值分别为45 µM和31 µM）和CYP2C19（微粒体和超微粒体中的Ki值分别为6.5 µM和32 µM）的活性，但对CYP2C9无影响。鲁拉西酮对CYP1A2（微粒体和超微粒体中Ki值分别为12.6和15.5 µM）、CYP2C9（微粒体和超微粒体中Ki值分别为18和3.5 µM）和CYP2C19具有中等程度的抑制作用，其抑制机制为混合型（微粒体和超微粒体中Ki值分别为18和18.4 µM）；对CYP3A4则具有竞争性抑制作用（微粒体和超微粒体中Ki值分别为29.4和9.1 µM）。此外，鲁拉西酮对CYP2D6活性也具有竞争性抑制作用，但抑制作用较弱（微粒体和超微粒体中Ki值分别为37.5和85 µM）。
结论
所研究的抗精神病药物对不同的CYP酶均表现出抑制作用。所得结果表明，在联合治疗期间，可能会发生与伊洛哌酮（主要涉及 CYP3A4 和 CYP2D6）的代谢/药代动力学相互作用，也可能发生与鲁拉西酮（涉及 CYP1A2、CYP2C9 或 CYP2C19）的代谢/药代动力学相互作用。[3]

C28H36N4O2S

492.682

492.255

C, 68.26; H, 7.37; N, 11.37; O, 6.49; S, 6.51

367514-87-2

Lurasidone Hydrochloride; 367514-88-3; Lurasidone metabolite 14326 hydrochloride; Lurasidone-d8; 1132654-54-6; Lurasidone-d8 hydrochloride; Lurasidone metabolite 14326; 186204-33-1

213046

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

623.4±55.0 °C at 760 mmHg

330.8±31.5 °C

0.0±1.8 mmHg at 25°C

1.637

4.52

84.99

0

6

5

35

804

6

O=C([C@H]1[C@H]2C[C@H](CC2)[C@@H]31)N(C[C@H](CCCC4)[C@@H]4CN5CCN(CC5)C6=NSC7=CC=CC=C67)C3=O

PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N

InChI=1S/C28H36N4O2S/c33-27-24-18-9-10-19(15-18)25(24)28(34)32(27)17-21-6-2-1-5-20(21)16-30-11-13-31(14-12-30)26-22-7-3-4-8-23(22)35-29-26/h3-4,7-8,18-21,24-25H,1-2,5-6,9-17H2/t18-,19+,20-,21-,24+,25-/m0/s1

(1S,2R,6S,7R)-4-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-benzothiazol-3-yl)piperazin-1-yl]methyl]cyclohexyl]methyl]-4-azatricyclo[5.2.1.02,6]decane-3,5-dione

trade name Latuda; SM 13496; Lurasidone; 367514-87-2; lurasidona; (3aR,4S,7R,7aS)-2-((1R,2R)-2-(4-(1,2-Benzothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl)cyclohexylmethyl)hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione; lurasidonum; UNII-22IC88528T; CHEBI:70735; HSDB 8228; SM-13496; SM13496

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 7~20.83 mg/mL (14.2~42.3 mM)
Ethanol: ~3.3 mg/mL (~6.8 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。