| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRAF (IC50 = 0.072 nM); Braf (IC50 = 0.21 nM); ARAF (IC50 = 6.4 nM); p38α (IC50 = 2.1 μM); Abl1 (IC50 = 4.9 μM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
LXH254（化合物A）是BRAF（本文也称为b-RAF或b-Raf）和CRAF（本文也称为c-RAF或c-Raf）蛋白激酶的三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂。在本公开全文中，LXH254也被称为C-RAF/c-Raf激酶抑制剂和c-RAF(或CRAF)抑制剂。在基于细胞的检测中，LXH254 已被证明对具有刺激 MAPK 信号传导的各种突变的细胞系具有抗增殖作用。此外，LXH254 是 B-Raf 和 C-Raf 的 2 型 ATP 竞争性抑制剂，可将激酶袋维持在非活性构象，减少许多 B-Raf 抑制剂中出现的矛盾激活，并抑制突变 RAS 驱动的信号传导和细胞扩散[1]。 LXH254（0–10 µM，1 小时）抑制单体和二聚体 RAF，并促进 RAF 二聚体的形成[2]。 LXH254抑制ARAF驱动的MAPK信号传导的能力下降，同时也有研究表明，当CRAF表达缺失时，ARAF对MAPK信号传导的贡献增加[2]。当细胞缺乏 ARAF 时，LXH254 显示出更高的敏感性[2]。
研究人员描述了一种意想不到的的平行选择性Naporafenib (LXH-254)，它能够有效抑制BRAF和CRAF，但对ARAF的活性较低。LXH254在BRAF突变模型中具有活性，包括与突变K/NRAS共表达的非典型BRAF突变和NRAS突变，但在KRAS突变中仅具有适度活性。在ras突变系中，ARAF的缺失会使细胞对LXH254致敏，而BRAF或CRAF则不会。阿拉法特介导的对LXH254的抗性需要激酶功能和二聚化。需要更高浓度的LXH254才能抑制仅表达ARAF（相对于BRAF或CRAF）的ras突变细胞中的信号传导。此外，特别是在仅表达ARAF的细胞中，LXH254以类似于dabrafenib的方式引起MAPK信号的矛盾激活。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在许多 KRAS 突变模型中，包括 NSCLC 衍生的 Calu-6 (KRAS Q61K) 和 NCI-H358 (KRAS G12C)，用 LXH254（化合物 A）治疗可导致肿瘤消退。许多 MAPK 驱动的人类癌细胞系和异种移植肿瘤（代表 KRAS、NRAS 和 BRAF 癌基因中人类病变的模型肿瘤）显示出 LXH254 的功效[1]。在具有 BRAF 突变的模型中，无论是单独存在还是与激活的 NRAS 或 KRAS 组合存在，LXH254 均表现出显着的抗肿瘤活性，而 ARAF 缺陷的 RAS 突变体对 LXH254 的反应性更强[2]。
缺乏ARAF的RAS突变体对Naporafenib (LXH-254)体内更敏感[2] 接下来，我们确定了ARAF消融对体内MAPK抑制剂敏感性的影响。HCT 116、MIA PaCa-2和MEL-JUSO模型的亲代和α -缺失变体形成的肿瘤用载药治疗，每天0.3 mg/kg曲美替尼，或50 mg/kg每天2次Naporafenib (LXH-254)。选择曲美替尼和LXH254的剂量，以匹配曲美替尼批准剂量（2mg，每天两次）或LXH254推荐的II期剂量（400mg，每天两次）的AUC值。与亲代异种移植物相比，缺失了ARAF的异种移植物要么具有相似的生长动力学（HCT 116细胞），要么略慢（MIA PaCa-2和MEL-JUSO），这表明ARAF消融对这些模型的适应度影响不大。在所有亲代模型中，LXH254和曲美替尼对肿瘤生长的影响相似，导致生长缓慢的表型，这在MEL-JUSO细胞中最为明显（图7A-C）。用LXH254治疗ARAF基因敲除患者，导致HCT 116和MEL-JUSO完全消退，MIA PaCa-2异种移植物几乎完全消退。经过长时间的治疗，来自每个kras突变模型的几个肿瘤重新生长，包括来自HCT 116的六个肿瘤中的三个和来自MIA PaCa-2的六个肿瘤中的五个（补充图S4A-S4C）。通过Western blot分析这些变异的初步分析表明，至少有两个肿瘤（MIA PaCa-2、M2和M5）由于RAF通路的再激活而变得耐药，其中一个病例的再激活可能归因于ARAF表达的恢复（M5）。在其他六种肿瘤中缺乏明确的通路再激活，表明耐药是通过MAPK旁路机制发生的（补充图S4D）。引人注目的是，在停止与肿瘤完全根除一致的药物治疗后，三个消退的HCT 116肿瘤中有两个未能再生（补充图S4A）。相反，缺乏ARAF表达的变异体对曲美替尼的敏感性与亲代MIA PaCa-2细胞相似。 这些数据表明，Naporafenib (LXH-254)足以抑制ras驱动的BRAF和CRAF激活以根除肿瘤，相反，ARAF抑制不良是ras -突变模型对LXH254相对不敏感的关键因素。因此，我们测试了LXH254和低剂量曲美替尼共同治疗肿瘤是否能提高MIA PaC-2细胞的抗肿瘤作用，以抑制残留的阿拉法特驱动信号。LXH254与50% （0.3 mg/kg，每2天一次）或10% （0.03 mg/kg，每天一次）剂量的曲美替尼联合使用，相对于LXH254和全剂量的曲美替尼（0.3 mg/kg，每天两次），改善了疗效，尽管在缺乏ARAF的细胞中，疗效不如单药LXH254（图7D），并且肿瘤随着时间的推移而再生（数据未显示）。因此，LXH254与少量的MEK抑制剂联合使用可以产生显著的抗肿瘤作用。 |
| 酶活实验 |
RAF体外酶测定[2]
图1A所示的ARAF、BRAF和CRAF的生化抑制，按照Shao及其同事对RAF709的描述进行。简而言之，催化无活性的MEK1K97R变体被用作全长BRAF、全长活化CRAF （Y340E/Y341E变体）或全长n端GST-ARAF融合的底物。在所有病例中，纳波拉非尼/Naporafenib (LXH-254)与CRAF/BRAF/ARAF预孵育30分钟，然后添加底物/反应开始。在扩展的激酶组中，Naporafenib (LXH-254)的生化活性，如补充表S1所示，按照Wylie及其同事的描述进行测定。 结构建模[2] 将Naporafenib (LXH-254)结合BRAF的内部x射线结构（PDB入口：6N0P）与CRAF的x射线结构（PDB入口：3OMV）结合，建立分子操作环境下Naporafenib (LXH-254)结合ARAF的同源性模型。该模型在300 K， 1 atm， AM1BCC/ELF电荷，TIP3P水和ff14SB力场下进行了详细的溶剂分子动力学模拟，并在AMBER模拟工具套件中扩展了PARM@FROSST。对每个系统进行了10纳秒的仿真，提取了时间平均结构。 |
| 细胞实验 |
细胞激酶测定[2]
采用KiNativ进行细胞内激酶选择性分析。简单地说，HCT 116细胞用Naporafenib (LXH-254)在10 μmol/L下处理2小时，然后处理裂解物，探针标记，用LC/MS-MS分析，如上所述。对于免疫沉淀（IP）激酶检测，如上所述，在蛋白免疫沉淀之前，将细胞在化合物中培养4-24小时。用IP裂解缓冲液洗涤1次，用1 ×激酶缓冲液洗涤2次，蛋白结合珠在含250 μmol/L ATP和0.5 μg MEK1或MEK1- k97m的2 ×激酶缓冲液中30℃孵育30分钟。然后用IP裂解缓冲液洗涤三次，按上述方法制备免疫印迹。 |
| 动物实验 |
无胸腺（nu/nu）雌性近交系小鼠和SCID Beige小鼠；BRAF、NRAS和KRAS突变异种移植模型，以及RAS/RAF野生型模型[2]
100 mg/kg 口服，每日 细胞培养和体内疗效[2] 所有细胞系均经IMPACT VIII PCR检测（IDEXX RADIL，IDEXX Laboratories Inc.）证实不含支原体和鼠病毒。所有细胞均在汇合度达到80%–95%时用0.25%胰蛋白酶-EDTA消化收集，PBS洗涤，再用0.25%胰蛋白酶-EDTA消化，最后用培养基中和。除HEY-A8细胞（PBS）外，所有细胞经1200 rpm离心5分钟后，分别重悬于冰冷的Hank's平衡盐溶液（HBSS；HCT 116和A375）或冰冷的HBSS和等体积的Matrigel基质中。然后将细胞悬液以100–200 μL的体积注射到雌性裸鼠的左侧或右侧腹部，MEL-JUSO细胞除外，该细胞注射到SCID米色小鼠体内。每只小鼠注射的细胞总数分别为：2 × 10⁶（HCT 116和HEY-A8）、5 × 10⁶（MIA PaCa-2、HPAF-II、A375、Hs944.T和SK-MEL-30）或1 × 10⁷（MEL JUSO、Calu-6和PC-3）。每组使用5至7只小鼠。 3990HPAX、2043HPAX、1290HCOX、2861HCOX、1855HCOX、2094HLUX 和 3486HMEX 患者来源肿瘤异种移植瘤以及 WM793 异种移植瘤均通过在裸鼠体内连续传代肿瘤碎片进行增殖。简而言之，将先前传代的 3 × 3 × 3 mm 新鲜肿瘤碎片皮下植入小鼠体内。疗效评估每组使用 6-12 只小鼠。 体重 (BW) 变化百分比计算公式为 (当前体重 − 初始体重)/(初始体重) × 100%。数据以治疗开始当日的平均体重变化百分比 ± 标准误 (SEM) 表示。肿瘤体积的测定方法如先前发表的文献所述。所有数据均以平均值 ± 标准误 (SEM) 表示。肿瘤体积的变化用于统计分析，组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）。所有统计评估的显著性水平均设定为 P < 0.05。除非另有说明，否则报告的显著性均与载体对照组进行比较。 药物制剂[2] 除 PC3 组外，所有实验中，萘普生 (LXH-254) 均以 MEPC4 载体 [45% Cremophor RH40 + 27% PEG400 + 18% 玉米油甘油酯 (Maisine CC) + 10% 乙醇] 口服给药。在 PC3 组中，萘普生 (LXH-254) 则以 90% PEG400 + 10% Tween80 配制。给药前，MEPC4 原液用去离子水稀释 5 倍（1:4）。曲美替尼以 0.5% HPMC 和 0.2% Tween80 的蒸馏水悬浮液形式口服，pH 值为 8。给药前，曲美替尼在室温下避光搅拌过夜。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
耐受性和安全性
所有患者均停止了研究治疗。主要原因是疾病进展（PD）（补充表3）。在萘普生非尼剂量递增和萘普生非尼/斯帕塔利珠单抗剂量递增和扩展治疗中，分别有 14 例（16.1%；因不良事件：3 例 [3.4%]）、6 例（50.0%；因不良事件：5 例 [41.7%]）和 20 例（46.5%；因不良事件：10 例 [23.3%]）患者报告至少一次萘普生非尼剂量减少；分别有 87 例（100%；因不良事件：34 例 [39.1%]）、12 例（100%；因不良事件：9 例 [75.0%]）和 42 例（97.7%；因不良事件：20 例 [46.5%]）患者报告至少一次萘普生非尼剂量中断。在单药治疗组中，68 例患者中有 5 例（7.4%）出现至少一种剂量限制性毒性 (DLT)：4 级血小板计数降低（1 例；1200 mg，每日一次），3 级神经痛和 3 级斑丘疹/3 级瘙痒（2 例；600 mg，每日两次），以及 3 级血胆红素升高/3 级低钠血症和 3 级周围感觉神经病变（2 例；800 mg，每日两次）。在每日一次给药方案中，最高测试剂量 1200 mg 的单药萘普生非尼未正式确定最大耐受剂量 (MTD)。单药萘普生非尼每日两次给药方案的 MTD/RDE 正式确定为 600 mg。鉴于预计每日一次和每日两次给药方案的安全性相同（取决于相对剂量强度），因此选择每日两次给药方案而非每日一次给药方案以减少服药负担。联合用药剂量递增组的起始剂量低于最大耐受剂量（MTD）（400 mg，每日两次）。接受萘普生非尼 400 mg BID/斯帕塔利珠单抗或萘普生非尼 600 mg BID/斯帕塔利珠单抗治疗后，未报告剂量限制性毒性（DLT）。萘普生非尼/斯帕塔利珠单抗的 MTD 尚未达到。由于萘普生非尼 600 mg BID/斯帕塔利珠单抗存在安全性问题（3 级皮疹），因此确定联合用药中萘普生非尼的推荐剂量（RDE）为 400 mg BID。 单药治疗组中，79 例（90.8%）患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的不良事件（发生率≥20%）为痤疮样皮炎（斑丘疹脓疱疹）（21例[24.1%]，无3/4级不良事件）、皮疹（21例[24.1%]，3/4级：1例[1.1%]）和疲乏（18例[20.7%]，3/4级：2例[2.3%]）（表2，补充表4）。在萘普生非尼/斯帕塔利珠单抗剂量递增治疗中，11例（91.7%）患者报告了任何级别的治疗相关不良事件；发生率≥20%的不良事件为恶心和瘙痒（各4例[33.3%]，无3/4级不良事件）以及痤疮样皮炎（3例[25%]，3/4级：1例[8.3%]）（表2，补充表5）。在剂量扩展治疗中，39 例（90.7%）患者报告了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)。最常见的 TRAE 是皮疹（任何级别：17 例 [39.5%]，3/4 级：6 例 [14.0%]）（表 2，补充表 5）。不同剂量水平和治疗方案下报告的治疗期间出现的不良事件详见补充表 6 和表 7，治疗相关的严重不良事件详见补充表 8 和表 9。 与萘普生非尼相关的 3 级神经系统不良事件（在单药萘普生非尼治疗中断期间或研究治疗结束后发生）包括 2 例神经痛、1 例周围感觉神经病变和 1 例癫痫发作；而接受萘普生非尼/斯帕塔利珠单抗联合治疗的患者中，有 1 例肌痛（数据存档）。 在剂量递增的治疗期间，单药治疗组有 11 例（12.6%）患者死于原发恶性肿瘤，联合治疗组有 1 例患者死于原发恶性肿瘤。在剂量扩展试验中，4 名（9.3%）患者死亡（3 名死于基础恶性肿瘤，1 名死于 COVID-19 感染）。 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11380116/#S12 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
萘普生非尼的中位达峰时间（Tmax）与剂量和给药方案无关，且在两种给药方案中，AUC0-last 和 Cmax 均随剂量增加呈近似比例增加（补充表 10）。萘普生非尼联合斯帕塔利珠单抗给药时，400 mg BID 方案的中位 Tmax、Cmax 和 AUC0-last 为 3.08–4.00 小时，600 mg BID 方案的中位 Tmax、Cmax 和 AUC0-last 为 2.15 小时（补充表 11）。第 1 天和第 15 天，400 mg BID 和 600 mg BID 单药萘普生非尼的几何平均 Cmax 和 AUC0-last 与上述数值基本一致（补充表 11）。所有组的算术平均浓度-时间曲线见补充图2。观察到萘普生非尼Cmax范围与发生≥2级皮疹的概率之间存在统计学意义上的关联（补充图3）。rBA和免疫原性结果的评估详见补充数据。https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11380116/#S12
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
萘普拉非尼是一种口服的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf家族所有成员的抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，萘普拉非尼与Raf蛋白结合，抑制Raf介导的信号转导通路，从而抑制Raf过表达肿瘤细胞的增殖。Raf蛋白激酶是Ras/Raf/MEK/ERK信号通路中的关键酶，在多种癌细胞类型中表达上调。它们在肿瘤细胞增殖和存活中发挥着关键作用。
目的：靶向RAF进行RAS突变肿瘤的抗肿瘤治疗前景广阔。本文详细描述了II型RAF抑制剂萘普拉非尼（LXH-254）的新特性。实验设计：我们对萘普非尼 (LXH-254) 进行了生化、体外和体内实验分析，包括检测该药物在多种癌细胞系和一系列体内模型中的活性。此外，我们还评估了萘普非尼 (LXH-254) 在不同 RAF 旁系同源基因敲除细胞或表达激酶活性受损和二聚体缺陷型 ARAF 变体的细胞中的活性。结果：我们发现萘普非尼 (LXH-254) 具有出乎意料的旁系同源基因选择性，它能够有效抑制 BRAF 和 CRAF，但对 ARAF 的活性较低。萘普生 (LXH-254) 在携带 BRAF 改变的模型中具有活性，包括与突变型 K/NRAS 共表达的非典型 BRAF 改变以及 NRAS 突变体，但在 KRAS 突变体中活性较弱。在 RAS 突变细胞系中，ARAF 的缺失（而非 BRAF 或 CRAF 的缺失）使细胞对 LXH254 敏感。ARAF 介导的 LXH254 耐药性需要激酶功能和二聚化。与表达 BRAF 或 CRAF 的 RAS 突变细胞相比，仅表达 ARAF 的 RAS 突变细胞需要更高浓度的 LXH254 才能抑制信号传导。此外，在仅表达 ARAF 的细胞中，LXH254 会引起 MAPK 信号传导的矛盾性激活，其方式与达拉非尼类似。最后，在体内实验中，LXH254 可使缺乏 ARAF 表达的 RAS 突变细胞的同源变体完全消退，而亲代细胞系仅表现出轻微的敏感性。 结论：LXH254 是一种新型 RAF 抑制剂，能够抑制二聚化的 BRAF 和 CRAF 以及单体 BRAF，同时对 ARAF 的影响较小。[2] 与此假设一致，我们发现，在 MIA PaCa-2 模型中，即使在 LXH254 全剂量的基础上添加低剂量曲美替尼，也能提高抗肿瘤活性，优于单药治疗（图 7D）。成年小鼠能够耐受 BRAF 和 CRAF 的同时缺失 (8) 的观察结果表明，与 MEK 和 ERK 抑制剂等药物相比，较弱的 ARAF 抑制可能提高 LXH254 的耐受性，从而有助于达到 BRAF 和 CRAF 均被强效抑制的药物暴露水平。这种耐受性的提高可能有助于与其他 MAPK 抑制剂联合用于治疗 RAS 突变肿瘤，从而增强通路抑制和抗肿瘤效果。支持这一观点的是，如图 7 所示的 LXH254 锚定 MAPK 联合疗法在临床前动物模型中展现出优于单药治疗的耐受性/疗效比（论文撰写中）。此外，LXH254 与 MEK 抑制剂曲美替尼和 ERK 抑制剂 LTT462 的联合疗法目前正在针对多种 RAS/RAF 通路改变的患者进行剂量扩展研究。 |
| 分子式 |
C25H25F3N4O4
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|---|---|
| 分子量 |
502.4856
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| 精确质量 |
502.49
|
| 元素分析 |
C, 59.76; H, 5.01; F, 11.34; N, 11.15; O, 12.74
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| CAS号 |
1800398-38-2
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| 相关CAS号 |
1800398-38-2;LXH254 HCl;
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| PubChem CID |
90456533
|
| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
|
| LogP |
3.2
|
| tPSA |
96.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
36
|
| 分子复杂度/Complexity |
709
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC(C1C=C(C=CN=1)C(NC1C=CC(C)=C(C=1)C1C=C(N=C(C=1)N1CCOCC1)OCCO)=O)(F)F
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| InChi Key |
UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H25F3N4O4/c1-16-2-3-19(30-24(34)17-4-5-29-21(12-17)25(26,27)28)15-20(16)18-13-22(32-6-9-35-10-7-32)31-23(14-18)36-11-8-33/h2-5,12-15,33H,6-11H2,1H3,(H,30,34)
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| 化学名 |
N-[3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholin-4-ylpyridin-4-yl]-4-methylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide
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| 别名 |
LXH-254; Naporafenib; LXH254; LXH254; Naporafenib; 1800398-38-2; Naporafenib [INN]; N-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide; LXH254 free base; Pan-raf inhibitor LXH254; LXH 254
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (~199.0 mM)
Ethanol: ~100 mg/mL (~199.0 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.98 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9901 mL | 9.9504 mL | 19.9009 mL | |
| 5 mM | 0.3980 mL | 1.9901 mL | 3.9802 mL | |
| 10 mM | 0.1990 mL | 0.9950 mL | 1.9901 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04417621 | Active Recruiting |
Drug: LXH254 Drug: LTT462 |
Melanoma | Novartis Pharmaceuticals | October 30, 2020 | Phase 2 |
| NCT02974725 | Active Recruiting |
Drug: LXH254 Drug: LTT462 |
Non-Small Cell Lung Cancer Melanoma |
Novartis Pharmaceuticals | February 24, 2017 | Phase 1 |
| NCT04294160 | Active Recruiting |
Drug: Dabrafenib Drug: LTT462 |
BRAF V600 Colorectal Cancer | Novartis Pharmaceuticals | July 22, 2020 | Phase 1 |
| NCT03333343 | Active Recruiting |
Drug: EGF816 Drug: trametinib |
EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer |
Novartis Pharmaceuticals | January 29, 2018 | Phase 1 |
| NCT05907304 | Recruiting | Drug: Naporafenib Drug: Trametinib |
Advanced or Metastatic Solid Tumors |
Erasca, Inc. | August 17, 2023 | Phase 1 |
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RAF-IN-2
BRAF ligand-1
CST905
BRAFV600E-IN-2
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